[發(fā)明專利]可生物降解聚合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980040696.1
• 申請日: 2019-06-26
• 公開（公告）號: CN112313267A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發(fā)明（設計）人: 毅清·唐;安德魯·倫納德·劉易斯;喬納森·文斯;休·布里頓;科羅施·哈瑞法;戴米安·葛根;肖恩·里奧·威利斯
• 申請（專利權(quán)）人: 生物相容英國有限公司
• 主分類號: C08J3/24
• 分類號: C08J3/24;C08K5/092;C08F8/14;C08F16/06;C08J3/12;C08J3/075;C08L101/16;A61K49/04;A61K9/16;C08K5/3445;C08L29/04;C07C227/18;C07C229/62;C08F8/30
• 代理公司: 上海和躍知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 31239
• 代理人: 洪磊

一種聚合物，具有包含通過C3至C8二元酸交聯(lián)的多羥基化聚合物的主鏈。

技術領域

本發(fā)明涉及聚合物，并且具體涉及可降解聚合物，涉及包含這些聚合物的醫(yī)療設備以及使用該設備和聚合物的醫(yī)療方法。本發(fā)明具體涉及可降解的微球。

背景技術

治療性栓塞是一種微創(chuàng)手術，將材料引入血管內(nèi)產(chǎn)生閉塞，以減緩或停止血液流動。通常，這種材料通過導管輸送，從腿部或手腕等外周點導航到目標部位。這種方法在治療胃腸道出血、動靜脈畸形、諸如肝癌的高血管惡性腫瘤、諸如子宮肌瘤的良性增生以及最近的良性前列腺增生(良性前列腺增生)等疾病方面非常有用。

生物相容性微球是有用的栓塞劑，因為它們可以很容易地遞送到目標部位，并且可以根據(jù)血管大小在限定的尺寸范圍內(nèi)提供更可預測的栓塞。

已經(jīng)提出了多種可降解微球。這些可能基于天然存在的聚合物，如白蛋白、明膠、殼聚糖或淀粉。然而，由于對聚合物本身或?qū)ξ廴疚锏拿舾行裕@類聚合物可能會引起人類的反應性反應。一些從動物源中提取的天然聚合物需要仔細控制污染物(諸如病毒)，或者可能具有自然發(fā)生的變異性，導致聚合物及其特性存在潛在的源到源的變化。

也有人提出了合成聚合物。其中應用最廣泛的合成可生物降解聚合物是聚酯，諸如聚乳酸、聚乙交酯或這些聚合物的共聚物，如聚乙丙交酯。這些聚合物通常是固體和剛性的，具有較差的可壓縮性，當用于制造微球時，可導致導管堵塞。雖然這些材料可以被制成結(jié)合有藥物，例如在制造過程中通過將藥物混合到聚合物中，但由于材料的疏水性，這通常僅限于親脂性藥物或固體制劑。此外，由于聚合物通常是單體的，藥物的釋放受聚合物的降解制約，因此可能相對緩慢。此外，合成后很難從材料中去除溶劑殘留物，因此材料中可能會有微量。

合成可生物降解聚合物的另一個缺點是，必須對分解產(chǎn)物進行廣泛的表征，以保證安全和從體內(nèi)清除，因此開發(fā)時間長，成本高。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明人已經(jīng)確定，本發(fā)明的聚合物可以解決上述問題中的一個或多個問題。

因此，在第一方面，本發(fā)明提供了具有包含多羥基聚合物的主鏈的聚合物，該多羥基聚合物由C3至C8的二元羧酸交聯(lián)。該方面還提供了可通過將具有多羥基聚合物主鏈的聚合物與C3至C8的二元羧酸交聯(lián)而獲得的聚合物。

多羥基聚合物是由帶有一個以上側(cè)羥基的重復單元組成的聚合物。優(yōu)選的多羥基聚合物包括由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的多元醇酯、聚羥烷基丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸羥乙酯組成的聚合物，諸如聚羥乙基甲基丙烯酸酯；聚羥烷基丙烯酰胺和聚羥烷基甲基丙烯酰胺，諸如三羥甲基甲基丙烯酰胺；聚PEG丙烯酸酯和聚PEG甲基丙烯酸酯，聚合物包含乙烯醇，諸如聚乙烯醇或乙烯-乙烯醇共聚物；以及多糖，諸如淀粉、殼聚糖、糖原、纖維素，諸如甲基纖維素、海藻酸鹽以及多糖膠，諸如卡拉膠、瓜爾膠、黃原膠、結(jié)蘭膠、槐豆膠和阿拉伯膠。

具體地，優(yōu)選聚合物是那些包含1，2-二元醇或1，3-二元醇基團的聚合物，更優(yōu)選的是那些包含乙烯醇的聚合物，諸如聚乙烯醇(PVA)或乙烯-乙烯醇(EtVA)聚合物和共聚物。最優(yōu)選的聚合物是PVA均聚物或共聚物或多糖。

PVA優(yōu)選具有重量平均分子量(MW)在2000到180000之間，或200000Da，具體在2000或3000到67000之間。優(yōu)選具有重量平均分子量67000Da或更少的PVA聚合物，因為在此重量范圍內(nèi)的PVA能夠從體內(nèi)迅速清除，特別是通過腎臟排泄。更優(yōu)選地，PVA的重量平均分子量(MW)為2000到32000或10000到32000。

本文中的可生物降解聚合物具有在體內(nèi)通過水解而裂解的鏈接，從而使聚合物分解。如本文進一步展示的，聚合物降解的周期可以通過改變諸如主鏈的平均分子量、主鏈與交聯(lián)劑的摩爾比和交聯(lián)劑的種類等參數(shù)進行調(diào)整。優(yōu)選的聚合物在1小時到1年的時間內(nèi)降解為可溶性組分。