[發(fā)明專利]PD-1/PD-L1、TGFβ和DNA-PK聯(lián)合抑制用于治療癌癥

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980040497.0
• 申請日: 2019-05-06
• 公開（公告）號: CN112512576A
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘭燕;徐春曉
• 申請（專利權(quán)）人: 默克專利有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K31/5386;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 余穎;錢文宇

1.用于治療的PD-1軸結(jié)合拮抗劑、TGFβ抑制劑和DNA-PK抑制劑。

2.用于治療有需要的對象中癌癥的PD-1軸結(jié)合拮抗劑、TGFβ抑制劑和DNA-PK抑制劑，包括給予所述對象PD-1軸結(jié)合拮抗劑、TGFβ抑制劑和DNA-PK抑制劑。

3.如權(quán)利要求1或2所述的所述用途的化合物，其中，所述治療還包括化療、放療或放化療之任一。

4.如權(quán)利要求3所述的所述用途的化合物，其中，所述治療還包括放療。

5.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的所述用途的化合物，其中，所述PD-1軸結(jié)合拮抗劑與TGFβ抑制劑是融合的。

6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的所述用途的化合物，其中，所述PD-1軸結(jié)合拮抗劑包含重鏈和輕鏈，所述重鏈包含具有SEQ ID NO:1、2和3所示氨基酸序列的三個互補(bǔ)決定區(qū)，所述輕鏈包含具有SEQ ID NO:4、5和6所示氨基酸序列的三個互補(bǔ)決定區(qū)。

7.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的所述用途的化合物，其中，所述TGFβ抑制劑是包含人TGFβRII或能夠結(jié)合TGFβ的片段的多肽。

8.如權(quán)利要求1至7中任一項所述的所述用途的化合物，其中，所述PD-1軸結(jié)合拮抗劑和TGFβ抑制劑是融合的，并且所述融合分子包含具有SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的輕鏈。

9.如權(quán)利要求1至8中任一項所述的所述用途的化合物，其中，所述化合物用于治療癌癥，所述癌癥根據(jù)取自待治對象的樣品中的PD-L1表達(dá)來選擇。

10.如權(quán)利要求1至9中任一項所述的所述用途的化合物，其中，所述DNA-PK抑制劑是(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。

11.如權(quán)利要求1至10中任一項所述的所述用途的化合物，其中，所述DNA-PK抑制劑是(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，所述PD-1軸結(jié)合拮抗劑和TGFβ抑制劑是融合的，并且

其中，所述融合分子包含具有SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的輕鏈。

12.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的所述用途的化合物，其中，所述癌癥選自肺癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、間充質(zhì)癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌及它們的組織學(xué)亞型。

13.一種藥物組合物，包含PD-1軸結(jié)合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或佐劑。

14.一種試劑盒，包含PD-1軸結(jié)合拮抗劑、TGFβ抑制劑和DNA-PK抑制劑。

15.一種試劑盒，包含PD-1軸結(jié)合拮抗劑和包裝插件，所述包裝插件包含用PD-1軸結(jié)合拮抗劑聯(lián)合TGFβ抑制劑和DNA-PK抑制劑來治療或延緩對象中癌癥進(jìn)展的說明。

16.一種試劑盒，包含PD-1軸結(jié)合拮抗劑、TGFβ抑制劑和包裝插件，所述包裝插件包含用PD-1軸結(jié)合拮抗劑和TGFβ抑制劑聯(lián)合DNA-PK抑制劑來治療或延緩對象中癌癥進(jìn)展的說明。