[發(fā)明專利]用于治療增殖性障礙的給藥方案

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980037784.6
• 申請日: 2019-03-28
• 公開（公告）號: CN112272555A
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發(fā)明（設計）人: P·索迪洛
• 申請（專利權）人: 薩恩帕斯藥物有限公司
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61K9/127;A61P35/04;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 北京泛華偉業(yè)知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅;李渤

本發(fā)明包括用于治療增殖性障礙的組合物和方法，其包括根據給藥方案給予有其需要的人受試者治療有效量的姜黃素或姜黃素類化合物脂質體，所述給藥方案包括：至少一個治療周期，所述治療周期為每周一次在8小時內給予至少100mg/m²的治療有效量的姜黃素或姜黃素類化合物脂質體。

發(fā)明的技術領域

本發(fā)明總體上涉及用于增殖性疾病的治療方案的領域，更具體地涉及對局部晚期或轉移癌患者使用姜黃素脂質體的給藥方案。

發(fā)明背景

在不限制本發(fā)明的范圍的情況下，結合姜黃素、姜黃素類化合物及其活性代謝物的用途和劑型描述其背景。

已報道姜黃素在腫瘤組織和正常組織中用作抗氧化劑，并有助于維持細胞的氧化還原電位。姜黃植物提取物口服給藥已在傳統(tǒng)醫(yī)學中使用了2000多年，據報道其無毒且沒有伴隨的全身性治療活性，主要是由于水不溶性，腸和肝失活導致胃腸道以外組織的生物利用度可忽略不計。為了克服這些限制，正在開發(fā)具有脂質體、聚合物(n-異丙基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸)和聚乳酸乙醇酸共聚物的腸胃外靜脈內姜黃素制劑。

Kurzrock等人提交的第20060067998號美國專利申請?zhí)峁┝擞糜谥委熑嘶颊叩陌┌Y的組合物和方法，所述癌癥包括胰腺癌、乳腺癌和黑色素瘤。該發(fā)明的方法和組合物采用包封在膠體藥物遞送系統(tǒng)，優(yōu)選脂質體藥物遞送系統(tǒng)中的姜黃素或姜黃素類似物。合適的膠體藥物遞送系統(tǒng)還包括納米顆粒、納米膠囊、微粒或嵌段共聚物膠束。包封姜黃素或姜黃素類似物的膠體藥物遞送系統(tǒng)以藥學上可接受的載體腸胃外給藥。

但是，需要使姜黃素和/或姜黃素類化合物的抗增殖活性最大化同時使負面副作用最小化的制劑和給藥方案。

發(fā)明概述

在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種治療增殖性障礙的方法，該方法包括根據給藥方案給予有其需要的人受試者治療有效量的姜黃素或姜黃素類化合物靜脈內脂質體，所述給藥方案包括：至少一個治療周期，所述治療周期為在8小時或更短的時間內給予至少100mg/m²的治療有效量的姜黃素或姜黃素類化合物脂質體。一方面，在所述治療周期之后是4、5、6或7天的休息期，在所述休息期期間不給予脂質體或活性劑。另一方面，所述治療周期為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個連續(xù)周。另一方面，所述姜黃素或姜黃素類化合物脂質體以125、150、200、250、300、350、400、450、500或600mg/m²的劑量給予。另一方面，所述姜黃素或姜黃素類化合物脂質體以100至600mg/m²的劑量，在2至6小時內給予。另一方面，所述姜黃素或姜黃素類化合物脂質體以300至600mg/m2的劑量，在2至4小時內給予。另一方面，所述姜黃素或姜黃素類化合物脂質體以300至600mg/m2的劑量，在2小時或更短的時間內給予。另一方面，給予所述姜黃素或姜黃素類化合物脂質體2、3、4、5、6或7小時。另一方面，所述姜黃素或姜黃素類化合物脂質體以至少300mg/m²的劑量，在2、3、4、5、6、7或8小時內給予。另一方面，所述姜黃素或姜黃素類化合物是合成的姜黃素或姜黃素類化合物。另一方面，所述方法進一步包括提供有效劑量的以下中的至少一種：伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、卡培他濱、蒽環(huán)類、阿霉素、達沙替尼、甲磺酸伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲妥珠單抗、阿侖單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、吉妥珠單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗及其組合。另一方面，所述增殖性疾病是轉移癌。另一方面，所述增殖性疾病選自乳腺癌、子宮癌、宮頸癌、腦癌、結腸癌、白血病、子宮頸癌、前列腺癌、胃腸道癌、肝癌、黑色素瘤或胰腺癌。另一方面，所述脂質體是包括以下的至少一種：1-肉豆蔻酰基-2-羥基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DMPC)、12-肉豆蔻酰基-2-羥基-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)或DMPC/DMPG脂質體。一方面，溶血磷脂酰甘油包括以下中的至少一種：溶血磷脂酰膽堿、月桂酰基溶血磷脂酰膽堿、肉豆蔻酰基溶血磷脂酰膽堿、棕櫚酰基溶血磷脂酰膽堿、硬脂酰基溶血磷脂酰膽堿、花生酰基溶血磷脂酰膽堿、油酰基溶血磷脂酰膽堿、亞油酰基溶血磷脂酰膽堿、亞麻酰基溶血磷脂酰膽堿或芥酰基溶血磷脂酰膽堿。另一方面，所述脂質體預防心包纖維化、心內膜心肌纖維化、心力衰竭、出血性心肌壞死、心肌病、心肌炎、左心室射血分數(LVEF)降低、充血性心力衰竭(CHF)、急性冠心病、高血壓、心肌梗塞、QT延長、或由活性劑引起的心包炎。另一方面，所述脂質體不包封活性劑。另一方面，所述姜黃素或姜黃素類化合物脂質體是姜黃素/姜黃素類化合物：脂質體復合物，其中姜黃素占姜黃素/姜黃素類化合物：脂質體復合物的2至9重量％，其中姜黃素是天然或合成的姜黃素中的至少一種，并且其中姜黃素/姜黃素類化合物：脂質體復合物的姜黃素與脂質的比值(重量比重量)為1：7.5至1：10，其中脂質組合選自：DMPC、DMPC：Chol 9：1、DMPC：DMPG 9：1、DMPC：Chol：DMPG 8：1：1、DPPC：DMPG 9：1、DPPC：Chol：DMPG 8：1：1、DMPC：DSPE-PEG-2000 95：5、DMPC：Chol：DSPE-PEG-2000 90：10：05、DMPC/DMPG 7：3、DPPC/DMPG 7：3、DPPC/DMPG 9：1。