[發(fā)明專利]磷脂-flavagline綴合物及將其用于靶向癌癥治療的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980036064.8
• 申請日: 2019-04-10
• 公開（公告）號: CN112272556A
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發(fā)明（設計）人: J·隆科爾
• 申請（專利權）人: 塞勒科塔生物科學公司
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K31/395;A61K31/537
• 代理公司: 北京信諾創(chuàng)成知識產(chǎn)權代理有限公司 11728
• 代理人: 廖曉霞;王慶云

本文公開的是磷脂醚(PLE)分子。進一步提供了磷脂?flavagline綴合物。磷脂?flavagline綴合物可以包括通過連接基綴合至flavagline的PLE。本文進一步提供的是治療受試者癌癥的方法和將藥物靶向受試者中的腫瘤或癌細胞的方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2018年4月10日提交的美國臨時專利申請第62/655,659號的優(yōu)先權，其以其整體通過引用并入本文。

技術領域

本公開涉及磷脂-flavagline綴合物和靶向癌癥療法。

背景技術

臨床使用的大多數(shù)抗癌藥物的效用由于其對所有增殖細胞的毒性和/或無法對所有腫瘤細胞發(fā)揮其作用而受到限制。具有獨特作用機制旨在提供增強的靶向性的新藥劑繼續(xù)被開發(fā)，但是，這些化合物中的許多仍然缺乏絕對的腫瘤選擇性，并且由于脫靶效應，在其治療使用方面仍然受到限制。抗體藥物綴合物(ADC)已被設計為與腫瘤細胞表面上的特定表位結合，并且為了減少相關毒性已提供靶向腫瘤細胞的替代方法。盡管具有高選擇性，但非常少的抗體藥物綴合物是在治療上有用的，因為它們僅實現(xiàn)了些許的細胞攝取和有限的細胞殺傷活性。需要更有效的腫瘤靶向平臺。

發(fā)明內(nèi)容

在一個方面，本公開涉及根據(jù)式I的磷脂醚(PLE)或其鹽：

其中X是氫、甲基或羧基取代的苯基。在一些實施方式中，所述PLE選自以下：

在一些實施方案中，PLE還包括與其連接的可檢測部分。

在另一方面，本公開涉及包含本文詳述的PLE和載體的組合物。

本公開的另一方面提供了選自以下的化合物：

本公開的另一方面提供了包含這些化合物中的至少一種和載體的組合物。

本公開的另一方面提供了根據(jù)式II的綴合物或其鹽：

其中X是或亞甲基，或鍵；Y是包含二硫鍵(disulfide)的連接基；Z是flavagline抗癌藥。在一些實施方式中，所述flavagline抗癌藥包含F(xiàn)LV-1、FLV-3、其衍生物或類似物或其組合。在一些實施方式中，所述連接基包含以下：

在一些實施方式中，所述綴合物選自以下：

本公開的另一方面提供了一種組合物，其包括如本文詳述的綴合物和藥學上可接受的載體。

本公開的另一方面提供一種治療受試者癌癥的方法，該方法包括向受試者施用如本文詳述的綴合物。

本公開的另一方面提供一種將藥物靶向受試者中的腫瘤或癌細胞的方法，該方法包括向受試者施用如本文詳述的綴合物。

在一些實施方式中，flavagline抗癌藥定位于或行進至腫瘤或癌細胞的細胞質(zhì)或細胞器。在一些實施方式中，所述綴合物或flavagline抗癌藥對受試者中的癌細胞是選擇性的。在一些實施方式中，綴合物或flavagline抗癌藥被引入腫瘤或癌細胞比被引入健康細胞多至少約兩倍。一些實施方式中，所述癌癥選自黑素瘤、腦癌、肺癌、腎上腺癌、肝癌、腎癌(renal cancer或kidney cancer)、胰腺癌、食道癌、胃癌(gastric cancer或stomachcancer)、結腸癌、結直腸癌、肛門癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、血液癌、肝癌、視網(wǎng)膜母細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、胚細胞瘤、鱗狀細胞癌和腺癌。在一些實施方式中，受試者是人類。