[發明專利]用于改善血糖控制和治療炎性腸病的結構修飾的脂肪酸

在審

• 申請號: 201980034666.X
• 申請日: 2019-05-22
• 公開（公告）號: CN112351775A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: D.A.弗拉瑟;T.斯克杰雷特;D.舒潘
• 申請（專利權）人: 北海醫療私人有限公司;巴斯夫股份公司
• 主分類號: A61K31/202
• 分類號: A61K31/202;A61P1/00;A61P3/08;A61P3/10;A61P29/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 余曉文

本公開提供了用作腸內分泌GLP?1產生的活化劑的化合物，其單獨或與一種或多種其他治療劑組合，改善血糖控制和治療炎性腸病，其中該化合物是具有α?取代基的結構修飾的不飽和脂肪酸。

本申請要求2018年5月23日提交的挪威專利申請No.20180714的優先權的權益。前述申請的全部內容通過引用并入本文。

發明領域

本公開提供了用作腸的腸內分泌胰高血糖素樣肽1(enteroendocrine glucagon-like peptide 1，GLP-1)產生的刺激劑的化合物，其中所述化合物是具有α-取代基的結構修飾的不飽和脂肪酸，單獨或與一種或更多其他治療劑組合使用。本公開提供了用于改善血糖控制的化合物，包括降低基礎和/或餐后高血糖癥(postprandial hyperglycemia)和增加餐后血漿胰島素水平。本公開還提供了用于治療炎性腸病(IBD)，例如克羅恩氏病，潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)和未定型性結腸炎(indeterminate colitis)的化合物。

發明背景

G蛋白偶聯受體GPR40(也稱為游離脂肪酸受體[FFAR]-1)在胰腺β細胞上高度表達，并通過改善葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)來響應配體結合。GPR40與相關的受體GPR120/FFAR4一起也在腸中的腸內分泌細胞(具有內分泌功能的胃腸道和胰腺特化細胞)上表達，并通過增加腸降血糖素(incretin)，如胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的分泌來響應配體結合。GLP-1繼而刺激GSIS并降低肝葡萄糖輸出。胰島素分泌的葡萄糖依賴性使GLP-1以及受體GPR40和GPR120都成為開發具有良好安全性概況(避免低血糖)的療法用于治療2型糖尿病(T2DM)的有吸引力的靶標。

在發現腸中的腸內分泌GLP-1作為餐后胰島素分泌的介質之前，先觀察到靜脈內葡萄糖遞送不會刺激與口服葡萄糖負荷相同的胰島素反應。肥胖癥治療學手術后立即(重量減輕之前)改善葡萄糖耐量也表明遠端腸中的細胞積極參與調節餐后葡萄糖耐量。

GLP-1作為一種關鍵的腸源性腸降血糖素調節葡萄糖耐量的鑒定導致了用于T2DM的胃腸外，并且最近口服GLP-1療法的迅速發展。然而，由于GLP-1在從腸道釋放的幾分鐘內就被分解，因此抑制內源性GLP-1分解的口服化合物(例如二肽基肽酶4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)抑制劑)以及穩定的但在很大程度上胃腸外施用的抗DPP-4降解的GLP-1類似物(短效和長效)已成為患有T2DM的患者的有效治療策略。最近，GPR40激動劑也正在臨床開發中，旨在直接刺激胰腺β細胞GSIS。

增加內源性GLP-1濃度的另一種策略是通過GPR40和/或GPR120與天然配體(即游離脂肪酸)一起靶向小腸和大腸中的腸的腸內分泌細胞。然而，如Morishita et al.,J.Control.Release.,2008,132(2):99-104中所顯示的，盡管鑒定出長鏈Ω-3(n-3)脂肪酸作為GPR40和GPR120兩者的配體，在體外調節腸內分泌細胞產生GLP-1，但口服供給長鏈n-3脂肪酸對誘導臨床上相關的GLP-1濃度和/或改善人的血糖控制是最小程度有效的。不受理論的束縛，這可能有多種原因。

首先，如前所述，DLP-4在多個組織中使GLP-1迅速失活，導致人中的半衰期少于2分鐘，而嚙齒動物中的半衰期更短。這刺激了DDP-4抑制劑藥物的開發，以增加GLP-1的半衰期。

其次，口服脂肪酸主要在小腸上部吸收，因此不能靶向遠端小腸和大腸中高濃度的FFAR。Morishita et al.,J.Control.Release.,2008,132(2):99-104進一步報道，通過二十碳五烯酸刺激腸GLP-1的產生是部位特異性的，并且取決于結腸施用，在遞送至胃或空腸時未觀察到效果。