[發明專利]用于雙靶向治療神經內分泌瘤的組合物和方法

在審

• 申請號: 201980025123.1
• 申請日: 2019-04-03
• 公開（公告）號: CN111971038A
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發明（設計）人: 沙克爾·穆薩;邁赫迪·拉賈比;奧茲萊姆·O·卡拉庫斯
• 申請（專利權）人: 納米藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K31/198
• 分類號: A61K31/198;A61K31/22;A61P35/00
• 代理公司: 廣州新諾專利商標事務所有限公司 44100
• 代理人: 李德魁

化學組合物及其合成方法。所公開和描述的組合物針對結合至去甲腎上腺素轉運體(NET)或兒茶酚胺轉運體的靶標的甲狀腺激素αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑。該組合物在神經內分泌瘤的治療、診斷和成像中具有雙靶向作用和增強的靶向效率。

技術領域

本發明一般涉及靶向并治療神經內分泌瘤的組合物。特別是，該組合物可能包括甲狀腺激素αvβ3整聯蛋白受體拮抗劑(稱為“甲狀腺整聯蛋白拮抗劑”)，以及將去甲腎上腺素轉運體(NET)或兒茶酚胺轉運體(例如芐胍(“BG”)或其衍生物)作為靶的化合物。

背景技術

去甲腎上腺素/兒茶酚胺轉運蛋白(“去甲腎上腺素轉運體”)對于在突觸末端和腎上腺嗜鉻細胞上去甲腎上腺素攝取是必不可少的。在神經內分泌瘤中，去甲腎上腺素轉運體是高度活躍的，可以靶向用于局部放療的成像和/或治療。靶向去甲腎上腺素轉運體的最廣泛使用的治療劑之一是間碘芐甲胍(MIBG)，其為去甲腎上腺素的胍類似物。123I/131I-MIBG治療學已用于神經內分泌瘤的臨床評估和管理，尤其是應用在成神經細胞瘤、副神經節瘤和嗜鉻細胞瘤中。123I-MIBG成像已用于評估成神經細胞瘤，而131I-MIBG則用于治療復發的高危成神經細胞瘤，然而，結果仍然欠佳。靶向去甲腎上腺素轉運體的正電子放射斷層造影術(PET)示蹤劑及其靶標在成神經細胞瘤、副神經節瘤/嗜鉻細胞瘤和類癌治療后展現為成像和評估的更好選擇。

整聯蛋白是細胞表面粘附受體的超家族，其控制細胞與固體細胞外環境對細胞外基質(ECM)和其他細胞的粘附。粘附對于細胞是至關重要的；它提供了定位、遷移的線索以及生長和分化的信號。整聯蛋白直接參與許多正常和病理情況，因此其本身是治療干預的主要靶標。整聯蛋白是完整的跨膜蛋白，為異二聚體，其結合特異性取決于14條α-鏈中的哪條與8條β-鏈中的哪條結合。整聯蛋白劃分為四個重疊的亞家族，包含β1、β2、β3或αv鏈。細胞可以表達來自每個亞家族的幾種不同的整聯蛋白。在過去的幾十年中，已經顯示整聯蛋白是參與細胞粘附的主要受體，因此可能是用于治療干預的合適靶標。整聯蛋白αvβ3調節細胞生長和存活，因為這種受體的連接在某些情況下可以誘導腫瘤細胞凋亡。采用抗αvβ3抗體、RGD肽、肽模擬物或非肽衍生物以及其他整聯蛋白拮抗劑來破壞細胞粘附已顯示可減緩腫瘤的生長。

已顯示甲狀腺整聯蛋白拮抗劑通過與整聯蛋白αvβ3相互作用來影響腫瘤血管生成。甲狀腺整聯蛋白拮抗劑的作用描述于公開號為2017/0348425，標題為《與αvβ3整聯蛋白甲狀腺拮抗劑結合的不可裂解的聚合物》的美國專利，其內容通過引用并入本文。

包括甲狀腺整聯蛋白拮抗劑化合物和去甲腎上腺素轉運體靶標化合物的組合物將會在本領域中深受歡迎。

發明內容

根據一個方面，組合物包括N-芐胍和甲狀腺整聯蛋白αvβ3受體拮抗劑，其中N-芐胍和甲狀腺整聯蛋白αvβ3受體拮抗劑通過連接體連接。

根據另一方面，組合物包括通式：

或其鹽；

其中R¹、R²、R³和R⁴各自獨立地選自由氫、碘、氟、溴、甲氧基基團、硝基基團、氨基基團、腈基團所構成的組，其中R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自獨立地選自由氫、碘和烷烴基團所構成的組，且n1≥0；n2≥1，以及

根據另一方面，用于雙靶向腫瘤細胞的組合物包括去甲腎上腺素轉運體靶標和甲狀腺整聯蛋白αvβ3受體拮抗劑，其中去甲腎上腺素轉運體靶標和αvβ3甲狀腺整聯蛋白受體拮抗劑通過連接體鏈接，進一步地，其中組合物設置為通過a)去甲腎上腺素轉運體和b)與整聯蛋白αvβ3受體反應，來雙靶向腫瘤細胞。

附圖說明