[發(fā)明專利]釋放形態(tài)發(fā)生化合物的微球及其在生物墨水中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980015135.6
• 申請日: 2019-02-22
• 公開（公告）號: CN111787907A
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設計）人: A·阿格貝;L·德拉維加;S·M·威勒思
• 申請（專利權）人: 維多利亞大學工業(yè)合作股份有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K38/18;A61K38/20;A61K38/36;A61K38/38;A61K38/39;A61K49/00
• 代理公司: 北京華睿卓成知識產權代理事務所(普通合伙) 11436
• 代理人: 程淼

本文公開的生物墨水包含一種或更多種細胞、載體材料和微球。微球可包含一種或更多種可生物降解的聚合物以及一種或更多種化合物，例如形態(tài)發(fā)生化合物。本文公開的方法可以包括三維生物打印。本文公開的其它方法包括生產功能組織。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2018年2月22日提交的美國臨時專利62/634,029的優(yōu)先權，其全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本申請?zhí)峁┥锬⑷S生物打印的方法以及制備功能組織的方法。

背景技術

組織工程學(例如神經組織)的目的是生產模仿身體上的組織(例如腦和脊髓(SC))的結構和生理的功能組織。這些功能組織可用于疾病建模(例如，阿爾茨海默氏病或帕金森氏病)和損傷(例如，SC損傷或腦外傷)。細胞系(例如，人誘導的多能干細胞，hiPSC)可以源自患有疾病(例如，神經退行性疾病)的患者。這些系可用于在體外環(huán)境中生成可用作藥物篩選的工具的神經組織。目前，臨床前模型由體內動物研究和尸體組成；然而，這些方法往往不能復刻并轉化為臨床試驗。因此，具有可以支持干細胞分化的持久特性的組合物和方法將是有用的。

發(fā)明內容

本文公開的生物墨水包含一種或更多種細胞、載體材料和微球。在一些實施方案中，微球包含一種或更多種可生物降解的聚合物以及一種或更多種化合物(例如藥物或小分子)。在一些實例中，一種或更多種化合物隨著一種或更多種可生物降解的聚合物的降解而釋放。

在一些實例中，生物墨水的細胞可包括細胞聚集體。示例性細胞包括干細胞(例如，諸如人iPSC(hiPSC)等誘導的多能干細胞(iPSC)，或神經干細胞)或祖細胞(例如，神經祖細胞)。在進一步的實例中，生物墨水的載體材料可以包括一種或更多種聚合物、交聯劑、水凝膠或其任意組合。在一些具體實例中，載體材料是水凝膠，例如甲基丙烯酰胺殼聚糖(MAC)、纖維蛋白、藻酸鹽或其任意組合。

在其它實例中，微球的化合物可以包括一種或更多種藥物或小分子，例如形態(tài)發(fā)生化合物。示例性的形態(tài)發(fā)生化合物包括小分子形態(tài)發(fā)生素模擬物(例如，2,6,9-三取代嘌呤化合物(purmorphamine)、puro和沒藥甾酮(GS))、形態(tài)發(fā)生素(例如，神經營養(yǎng)因子NTF和胰島素樣生長因子1IGF-1)或其任意組合。在具體實例中，所述形態(tài)發(fā)生化合物包括一種或更多種NTF，例如膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子(GDNF)、腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)或兩者。在另外的實例中，微球的可生物降解的聚合物是聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PLGA)、聚己內酯(PCL)或其任意組合。

本文公開的方法可以包括三維生物打印。在一些實例中，該方法包括生物打印(例如，使用噴墨生物打印機)至少一層本文公開的生物墨水到表面(例如固體支持物)上。本文公開的方法的另外的實施方案包括生產功能組織(例如神經組織)。在一些實施方案中，該方法包括生物打印(例如，使用噴墨生物打印機)至少一層本文公開的生物墨水。

在其它實例中，該方法包括對分化或成熟的一種或更多種標志物進行測量。在具體的非限制性實例中，所述一種或更多種標志物可包括以下一種或更多種：巢蛋白、β-微管蛋白III、階段特異性胚胎抗原-4(SSEA-4)、NeuN、少突膠質細胞轉錄因子(OLIG2)、同源盒HB9(HB9)、配對盒蛋白(PAX6)、突觸素I、SRY-盒2(SOX-2)、胰島素基因增強蛋白(ISL-1)、抗少突膠質細胞O4(O4)、膽堿乙酰基轉移酶(ChAT)、突觸素、Oct3/4、c-Myc、kruppel樣因子4(KLF4)、酪氨酸羥化酶和神經突。