[發(fā)明專利]作為EP4受體拮抗劑的雜二環(huán)化合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980010302.8
• 申請日: 2019-02-05
• 公開（公告）號: CN111936138A
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫勇奎;周罡;權(quán)偉國;王召印
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市原力生命科學(xué)有限公司;佛山市原力生物科技有限公司;孫勇奎
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K31/444;A61K31/472
• 代理公司: 北京策略律師事務(wù)所 11546
• 代理人: 張華

本發(fā)明涉及式I代表的新型EP4受體拮抗劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其可用于治療癌癥或炎性疾病。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2018年2月5日提交的美國申請?zhí)?2/709,882的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容合 并于此。

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及雜環(huán)酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的前藥，包含它 們的藥物組合物及其醫(yī)療用途。本發(fā)明的化合物具有作為前列腺素E2受體拮抗劑的活性， 它們可用于治療或減輕疼痛和炎癥以及其他與炎癥相關(guān)的疾病，例如關(guān)節(jié)炎，治療或預(yù)防 選自疼痛、炎性疾病及類似的疾病或醫(yī)學(xué)病癥。

前列腺素是引發(fā)疼痛，發(fā)燒和與炎癥有關(guān)的其他癥狀的介質(zhì)。特別的，前列腺素E2(PGE2)是在炎癥條件下檢出的主要類花生酸。此外，PGE2還被認為是許多實體瘤產(chǎn)生的 免疫抑制環(huán)境中的重要成分(Whiteside，生物治療專家意見，2010。10，1019-1035)， 并且拮抗劑對EP4信號的抑制作用已顯示降低了腫瘤動物模型中的腫瘤生長(Terada等人， 癌癥研究，2010，70，1606-1615)和腫瘤轉(zhuǎn)移(Yang等人，癌癥研究，2006，66，9665-9672)。 還已顯示出PGE2可以促進小鼠結(jié)直腸癌干細胞的擴增和轉(zhuǎn)移(Wang等，消化內(nèi)科，2015， 1-12)。還顯示出抗腫瘤活性EP4拮抗劑可改善或協(xié)同抗檢查點蛋白的抗體，例如抗CTLA4， 抗PD-L1或抗PD-1的抗腫瘤作用(Bao等，癌癥的免疫療法2015，3(增刊2)：P35)。

本發(fā)明涉及一系列新的EP4拮抗劑和治療前列腺素E2介導(dǎo)的疾病，特別是用于疼痛，炎癥和癌癥免疫療法的方法，及它的某些藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及作為EP4受體拮抗劑的一系列新的雜二環(huán)衍生物，可用于治療EP4介導(dǎo)的疾病或病癥，例如急性和慢性疼痛，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥。還包括藥物組 合物和使用方法。

一方面，本發(fā)明提供了式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，

其中：

A，B和C′各自獨立地選自N，CH和C(R)；

-D-E-F-是-C(R^c)₂-N＝C-，-N(R^c)-C(R^c)＝C-，-S-N＝C-，-O-N＝C-，-N(R^c)-N＝C-，-C(R^c)₂-C(R^c)₂-N-， -C(R^c)＝C(R^c)-N-，-C(R^c)＝N-N-，-N＝N-N-，-O-C(R^c)＝C-，或-S-C(R^c)＝C-；

R^1a和R^2a各自獨立地為H，C_1-6烷基，C_1-6環(huán)烷基，C_1-6氟環(huán)烷基或C_1-6氟烷基；或 R¹和R²與它們都連接的碳原子一起形成一個三至六元碳環(huán)，其任選地被R^c取代，或形成 包含一個或兩個雜原子的三至六元環(huán)，所述雜原子各自獨立地為S，S(O)₂，S(O)(NH)，O， 或NR^e，其中R^e為H，C_1-6烷基，C_1-6環(huán)烷基，C_1-6氟環(huán)烷基，C_1-6氟烷基，芳基，雜芳基， C(O)C_1-6烷基，C(O)芳基，S(O)₂烷基，或S(O)₂芳基；