[發明專利]用于預防和治療三叉神經疼痛的含有NEP和APN的抑制劑形式的二磺酰基的氨基酸衍生物

在審

• 申請號: 201980010247.2
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN111989096A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: H.珀拉斯;T.奧伊梅特;M.C.福爾尼扎盧斯基;B.羅克斯;M.沃姆
• 申請（專利權）人: 領先藥物公司
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;A61K31/265;A61K31/381;A61P25/04;A61P29/00;A61P25/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

本發明涉及用于預防或治療三叉神經疼痛、具體地偏頭痛或三叉神經痛的下式(I)化合物的藥學上可接受的鹽：H₂N–CH(R₁)–CH₂–S–S–CH₂–CH(R₂)–CONH–CH(R₃)–COOR₄(I)，更具體地，其酸加成鹽，以及包含它們的組合物。

本發明涉及包含NEP抑制劑和APN抑制劑(在二硫化物橋的任一側)的混合的二硫化物類化合物用于其預防和/或治療三叉神經疼痛的用途。

背景技術

三叉神經

疼痛是與體內局部刺激有關的傷害感受性反應。中樞神經系統中對疼痛的感知需要周圍神經纖維傳遞疼痛刺激。當組織受到刺激時，無論是通過熱刺激、機械刺激還是化學刺激，電化學信號都會從感覺神經末梢傳遞到脊柱，然后傳遞到感覺疼痛的大腦。

疼痛的類型不同，起源也千差萬別，根據疼痛的類型和病因，其治療方法根本不同。

例如，三叉神經系統涉及源自口腔、面部和顱骨區域的傷害感受現象，但具有非常特殊的傷害感受特性，這對治療產生了影響。事實上，顱面結構(例如角膜、腦膜和牙髓)主要引起人類疼痛的感覺，但最常見的疾病(例如牙疼)通常難以定位，而且甚至在沒有任何可識別的外部原因時也可能會產生一些頭痛。

三叉神經是第五對顱神經，由三個分支組成：眼支(V1)、上頜支(V2)和下頜支(V3)。每個分支支配面部的三個皮層之一以及其下層的粘膜、血管、肌肉和腦膜組織。在所有哺乳動物中，眼支，僅感覺的，支配角膜、鄰近的結膜、鼻尖、鼻內粘膜、上眼瞼和眶上皮膚、部分腦膜(硬腦膜和血液血管)以及額頭和頭皮的皮膚。上頜支也僅僅是感覺性的，支配眶下和眶后皮膚、上唇、鼻翼、口腔內上頜黏膜和上顎的牙齒。下頜支(感覺和運動)支配顳下頜關節、下唇皮膚、口腔內下頜粘膜、下顎的牙齒和舌前部。急性疼痛的傳遞涉及外周Aδ和C纖維以及傷害感受器的不同感覺受體基團的激活，這些感覺受體基團響應不良的機械、熱和化學刺激。

將顱面傷害性刺激傳遞到大腦更高階段的感覺途徑起源于位于三叉神經腦干和頸上脊髓的感覺復合體中的三叉神經節傷害感受器及其相關核。這些結構同時收集來自多種來源的基本活動，這些活動不僅與疼痛有關，而且在持續傳遞關鍵信息以維持顱面區域完整性方面也可能發揮作用。因此，三叉神經傷害感受的某些特定特征不僅可能是由于三叉神經腦干核的獨特解剖學和功能性組織，還可能是由于中樞上升和下降機制之間的相互作用所致。

頜面疼痛障礙是醫療保健的主要和昂貴的組成部分，并且患病率高，對生活質量產生不成比例的破壞性影響(American Department of Health和Human Services，2000)“……口腔健康不僅意味著牙齒健康。其表示沒有慢性口腔-面部疼痛問題...”。社區調查表明，僅在美國，許多受試者通常報告頜面區域的疼痛，估計超過3900萬，即，成年人口的22％，(Lipton et al.，J Am Dental Assoc(1993)，124：115–121)。在英國(Macfarlane etal.，Pain(2002)，99：453–458)、德國(Torsten et al.，Pain(2003)，102：257–263)或美國的區域性疼痛中心(Dworkin et al.，J Am Dent Assoc(1990)，120：273–281)進行的其他人口調查報告了類似的比率(Pau et al.，Oral HealthPreventive Dentistry(2003)，1：209–220)。此外，頜面疼痛源自許多特定的目標組織，例如腦膜、角膜、牙髓、口腔和鼻黏膜以及顳下頜關節，因此相對于關于脊髓的傷害感受系統具有幾種特定的生理特征(Bereiter et al.，The senses，a comprehensive reference(2008)，vol.5：435–460Academic Press San Diego，CA)。