[發明專利]一種噁二唑化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201610341106.7
• 申請日: 2016-05-19
• 公開（公告）號: CN107400099A
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D271/06
• 分類號: C07D271/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種噁二唑化合物N-((3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)乙胺的制備方法。

技術背景

化合物N-((3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)乙胺，結構式為：

本化合物N-((3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)乙胺及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前N-((3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)乙胺的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。

發明內容

本發明公開了一種噁二唑化合物N-((3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)乙胺的制備方法，以4-氯苯甲醚為起始原料，經過醛基化、肟化、消除、加成、關環、取代反應得到目標產物7，合成步驟如下：

(1)以4-氯苯甲醚為起始原料，經過醛基化反應得到2，

(2)把2進行肟化反應，得到3，

(3)把3進行消除反應得到4，

(4)把4進行加成反應得到5，

(5)把5進行關環反應得到6，

(6)把6進行取代反應得到7；

在一優選的實施方式中，所述的醛基化反應制備化合物2所用的試劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的肟化反應制備化合物3所用的試劑選自鹽酸羥胺；所述的消除反應制備化合物4所用的試劑選自三氯氧磷；所述的加成反應制備化合物5所用的試劑選自鹽酸羥胺；所述的關環化反應制備化合物6所用的試劑選自氯乙酰氯；所述的取代反應制備化合物7所用的堿選自碳酸鉀。

在一優選的實施方式中，所述的醛基化反應制備化合物2所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的肟化反應制備化合物3所用的溶劑選自乙醇；所述的消除反應制備化合物4所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的加成反應制備化合物5所用的溶劑選自甲醇和水的混合物；所述的關環化反應制備化合物6所用的溶劑選自二氯甲烷；所述的取代反應制備化合物7所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺。

在一優選的實施方式中，所述的醛基化反應制備化合物2所用的反應溫度是-78℃～室溫；所述的肟化反應制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的消除反應制備化合 物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的加成反應制備化合物5所用的溫度是室溫；所述的關環化反應制備化合物6所用的溫度是室溫；所述的取代反應制備化合物7所用的溫度是100℃。

本發明涉及一種噁二唑化合物N-((3-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)乙胺的制備方法，目前沒有其他相關專利文獻報道。

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)2-氯-5-甲氧基苯甲醛的合成

把20g 4-氯苯甲醚加入到230ml四氫呋喃中，降溫至-78℃，加入130ml 2.5M的正丁基鋰，攪拌反應2小時，再加入N,N-二甲基甲酰胺，自然升溫至室溫攪拌過夜，加入1N鹽酸，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，得到17g 2-氯-5-甲氧基苯甲醛。

(2)2-氯-5-甲氧基苯甲醛肟的合成

把17g 2-氯-5-甲氧基苯甲醛加入到210ml乙醇中，加入14g鹽酸羥胺，加熱回流4小時，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮得到15g 2-氯-5-甲氧基苯甲醛肟。

(3)2-氯-5-甲氧基芐腈的合成

把15g 2-氯-5-甲氧基苯甲醛肟加入到150ml四氫呋喃中，加入40g三氟乙酸酐，再加入20ml三乙胺，濃縮，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得11g 2-氯-5-甲氧基芐腈。

(4)2-氯-N'-羥基-5-甲氧基苯甲脒的合成