[發明專利]一種硫鏈絲菌素衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201911423872.8
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN111196839B
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發明（設計）人: 王守鋒;范亞飛
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: C07K5/103
• 分類號: C07K5/103;C07K1/02;C07K1/16
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 陳娟

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種硫鏈絲菌素衍生物及其制備方法。該方法是通過以下步驟實現的：在三乙胺的催化下，硫鏈絲菌素與苯胺及其衍生物在氯仿中發生反應，通過HPLC半制備分離后得到硫鏈絲菌素衍生物。本發明提供的方法在三乙胺的催化下，氯仿溶劑中進行，底物溶解性好、適用性廣；反應產率高，可控性強。本發明提供的方法綠色環保，副反應產物少，綠色、高效。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種抗革蘭氏陽性菌抗生素硫鏈絲菌素衍生物及其制備方法。

背景技術

感染性疾病的危害并未隨著人類科學技術的進步得以根除，每年仍有1500萬人直接死于感染或與之相關的疾病；各種新舊感染性流行病周期性的爆發，加大了全球性防治的壓力；更為嚴重的是，越來越強的微生物耐藥性表現使一些原本易于治療的疾病變得不易、甚至不能治療，這一現象正在醞釀并誘發新的公共健康危機。包括抗生素在內的天然產物是藥物發現與發展的主要源泉。過去有許多新藥是從天然產物中發現并研發成功的，如Lovastatin(洛伐他汀)，Reserpine(利血平)，Artemisinin(青蒿素)等。天然產物及其衍生物和仿天然產物藥效團合成藥物在整個新藥家族中占有較高的比例。

硫鏈絲菌素(TSR)于1954年首次被人們從土壤鏈霉菌Streptomyces azureus中分離得到，研究發現TSR具有廣譜且良好的革蘭氏陽性菌抑菌的活性。體外研究表明，TSR結合于核糖體50S大亞基中23S rRNA和L11蛋白之間的間隙從而阻斷細菌蛋白質合成過程中翻譯因子的結合。TSR的作用位點區別于所有臨床上使用的化療藥物，例如大環內酯類、林可酰胺類和氨基糖苷類抗生素。TSR雖然被FDA批準作為藥物用于動物感染性疾病治療，但是由于TSR的水溶性較差、生物利用度低，在生物體內往往達不到發揮功能的治療濃度，這也成為制約TSR應用于人類疾病治療的主要因素。

為了解決這個問題，需要探索一種操作簡便的方法來獲得生物活性高的硫鏈絲菌素衍生物。發明內容

針對現有硫鏈絲菌素衍生物數量少，難以進行有效的構效關系研究和新型抗菌藥物的研發需求，本發明提供了一種新型的硫鏈絲菌素衍生物。

本發明還提供了一種上述硫鏈絲菌素衍生物的制備方法，該方法操作簡便，底物適用范圍廣，產率高，應用性強。

本發明為了達到上述目的所采用的技術方案為：一種硫鏈絲菌素衍生物，該衍生物的結構式如下：

式中，所述R＝H、F、Cl、Br、I、CF₃、CH₃、O-CH₃。本發明還提供了一種上述硫鏈絲菌素衍生物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將硫鏈絲菌素與苯胺或者苯胺的衍生物、三乙胺加入氯仿溶液中進行反應，反應結束后收集反應液，所述合成硫鏈絲菌素衍生物的化學方程式如下：

(2)將收集到的反應液采用柱層析得到硫鏈絲菌素衍生物的粗提物，然后通過半制備HPLC制得純凈的硫鏈絲菌素衍生物，結構式如上所述。

進一步的，所述硫鏈絲菌素和苯胺或者苯胺的衍生物的摩爾比為1:10-30，優選摩爾比為1:20。

進一步的，所述硫鏈絲菌素與三乙胺的摩爾比為1:5-15，優選摩爾比為1:10。進一步的，所述硫鏈絲菌素在氯仿溶液中的摩爾濃度為5mmol/L。

進一步的，所述反應為在15℃-30℃溫度下反應12-36小時，優選的反應溫度為25℃，反應時間為24h。

進一步的，所述柱層析中洗脫劑為甲醇和二氯甲烷按照體積比1：15組成。本發明的有益效果為：

(1)本發明提供的方法在三乙胺的催化下，在氯仿溶液中進行，底物溶解性好、適用性廣，反應產率高，可控性強。