[發明專利]一種適用于鼻粘膜遞送流感疫苗的促進劑

在審

• 申請號: 201911419913.6
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN113117093A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 周荔葆;張庶民;馬鳳森;吳瓊;吳錚;廖輝;修雪亮;劉苗苗;王一平;楊文腰
• 申請（專利權）人: 遼寧成大生物股份有限公司
• 主分類號: A61K47/20
• 分類號: A61K47/20;A61K47/18;A61K39/145;A61K9/00;A61P31/16
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 沈錫明

本發明公開了一種適用于鼻粘膜遞送流感疫苗的促進劑，由粘液分泌抑制劑和粘液溶解劑組成，粘液分泌抑制劑為ONO?5046、西維來司鈉中的一種或幾種，粘液溶解劑為溴環己胺醇和SP中的一種或幾種；流感疫苗與促進劑的含量比為1:50。本發明提供的適用于鼻粘膜遞送流感疫苗的促進劑，選擇特定種類與含量的粘液分泌抑制劑和粘液溶解劑，使得鼻粘膜遞送流感疫苗過程中疫苗更容易透過鼻粘液，且疫苗的活性不被破壞，大大提高了生物利用度。

技術領域

本發明涉及流感疫苗給藥技術領域，具體涉及一種適用于鼻粘膜遞送流感疫苗的促進劑，能夠在流感疫苗活性不被破壞的條件下促進流感疫苗穿過鼻粘液的鼻粘膜遞送。

背景技術

許多目前批準的流感疫苗是注射劑，其主要誘導強烈的全身免疫應答。然而，大多數病原體優先通過胃腸道，呼吸道或泌尿生殖道或眼睛的延伸的粘膜表面感染它們的宿主，而使用針和注射器對傳染病的常規全身遞送疫苗不能誘導強烈的粘膜免疫應答。鼻疫苗不僅可以誘導全身性IgG抗體反應，還可以誘導粘膜IgA抗體反應。值得一提的是，鼻粘膜有M細胞相較于口腔粘膜，眼周粘膜等，更有利于抗原的捕獲與呈遞。

眾所周知，鼻粘膜對藥物的吸收量是有限的，如何提高鼻粘膜給藥的生物利用度是在研究鼻粘膜疫苗時必須面對的問題。

目前已經有對提高鼻粘膜藥物生物利用度的研究，但現有的改善方法主要針對提高藥物透過粘膜進而被吸收。與普通的鼻粘膜藥物不同的是，鼻粘膜流感疫苗抗原從上皮細胞的內側到基底外側吸收，然后將它們加工并由抗原呈遞細胞(APC)如樹突細胞(DC)呈遞給免疫活性細胞，包括幼稚淋巴細胞。DC遷移至MALT的T細胞區域，然后將表位肽形式的攝取抗原呈遞給幼稚T細胞。在B細胞區域，發生生發中心形成和抗體分泌(Sato S，KiyonoH.The mucosal immune system of the respiratory tract[J].Current Opinion inVirology，2012，2(3):0-0.)。簡而言之，鼻流感疫苗刺激產生的免疫反應主要在粘膜上發生。因此，在設計流感疫苗促進劑的時候目標不在于使抗原穿透粘膜，而在于使抗原在粘膜表面滯留進而被抗原呈遞細胞捕獲。

目前常用的鼻粘膜流感疫苗制劑多為滴鼻劑。而滴鼻劑在給藥時存在以下幾種阻礙：①滴鼻給藥的藥液液滴較大，主要沉積在鼻咽部消除的較快；②氣道上皮表面上覆蓋著由95％水分、2％～3％粘液蛋白、0.1％～0.5％蛋白質、0.3％～0.5％脂質以及1％的無機鹽的形成粘液毯，粘液中含有氧化酶、肽酶、聚合酶、蛋白酶等對流感病毒免疫活性造成影響；③粘液中含有黏蛋白，黏蛋白組成的網狀結構不易于流感疫苗通過。

因此，尋找一種流感疫苗順利穿過氣道粘液進而滯留在鼻粘膜上的促進劑可以使鼻粘膜流感疫苗藥效得到提高。

公開號CN108653719A的中國發明專利，涉及一種在口服時能抵抗胃酸及胃腸道酶對多肽蛋白類藥物的降解，同時具有粘液穿透及結腸定位效果，能有效促進多肽蛋白在腸道的吸收。而本發明主要針對氣道粘液纖毛清除(mucociliary clearance，MCC)對于流感疫苗鼻粘膜遞送的影響，對鼻粘液的分泌和鼻粘液的流變學性質進行改變進而促進鼻粘膜流感疫苗的遞送。

氣道粘液能黏附吸入的塵粒和微生物等，進而通過纖毛轉運系統清除，是呼吸系統的重要防御機制之一。氣道粘液纖毛清除功能由粘液和纖毛兩部分構成。生理條件下，氣道表面分泌的粘液量較少，維持著正常粘液的黏彈性和MCC功能。氣道炎癥等病理狀態下，粘液流變學性質發生改變，即不但粘液分泌量增多，而且粘液的理化特性和成分也發生顯著改變。粘液作為纖毛發揮作用的媒介，這些變化不但可以直接引起MCC功能障礙，而且可以影響纖毛運動頻率、振幅及協調性，間接加重局部防御功能的損害，最終導致粘液滯留和炎癥狀態的持續和進展。黏蛋白是粘液的主要成分，是粘液理化特性的主要來源，對維持粘液的黏滯性、黏附性和彈性起重要作用，而且在以粘液分泌異常為主要特征的疾病中，粘液流變學性質的改變又各有不同。

因此本發明從抑制鼻粘液分泌和改變粘液流變學性質兩個角度對比流感疫苗遞送進行促進。