[發(fā)明專利]一種依巴斯汀中有關(guān)物質(zhì)的檢測方法

有效

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• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN110988215B
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳卉;譚穩(wěn);肖穩(wěn)定
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南九典制藥股份有限公司
• 主分類號: G01N30/06
• 分類號: G01N30/06;G01N30/74
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請公開了一種依巴斯汀中有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，其使用高效液相色譜法，并進行梯度洗脫。使用本檢測方法，可以有效檢測分離依巴斯汀原料藥當中的各個成分，且分析時間適宜，操作簡便。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)分析領(lǐng)域，具體涉及一種依巴斯汀中有關(guān)物質(zhì)的檢測方法。

背景技術(shù)

依巴斯汀（Ebastine），化學(xué)名為1-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮，其分子式為C₃₂H₃₉NO₂，分子量為469.67，結(jié)構(gòu)式如下所示：

。

依巴斯汀又名開思亭；艾巴停；司可停，通常狀態(tài)下為非吸濕性、白色結(jié)晶粉末。依巴斯汀是組胺H1受體阻斷劑，其抗組胺活性在低濃度時有競爭性，高濃度時是非競爭性的。臨床上用于變應(yīng)性疾病，包括兒童變應(yīng)性鼻炎、成人的終年鼻炎、季節(jié)性鼻炎、枯草熱和慢性蕁麻疹等。

依巴斯汀對H1受體有高度的選擇性，無中樞抑制作用。與特非那定相比，依巴斯汀作用強而持久。依巴斯汀對組胺誘發(fā)的支氣管痙攣具有保護作用，動物實驗證實其保護作用是特非那定的4.5倍，阿斯米唑的2.9倍，連續(xù)用藥不蓄積。其代謝產(chǎn)物Carebestine對組胺誘發(fā)的支氣管痙攣的保護作用是原藥的3倍。依巴斯汀具有拮抗白三烯C4的作用，可抑制白三烯C4誘發(fā)的支氣管痙攣，有抗膽堿作用。可抑制試驗性喘息和鼻過敏。。

在依巴斯汀的原料藥生產(chǎn)或制劑過程當中，會產(chǎn)生一些雜質(zhì)，沿用了歐洲藥典的編號，目前所知的主要雜質(zhì)如下表所示：

依巴斯汀歐洲藥典9.6版中列舉了雜質(zhì)A～雜質(zhì)H共8個雜質(zhì)，但根據(jù)依巴斯汀的工藝（如下式所示），上述雜質(zhì)并不是依巴斯汀有關(guān)物質(zhì)研究的所有雜質(zhì)。對依巴斯汀工藝進行分析：原料對叔丁基-4-氯苯丁酮可能殘留；原料對叔丁基-4-氯苯丁酮易發(fā)生副反應(yīng)生成雜質(zhì)3A和雜質(zhì)3B；原料對叔丁基-4-氯苯丁酮可能殘留有結(jié)構(gòu)類似物4-氯苯丁酮，最后生成依巴斯汀結(jié)構(gòu)類似物雜質(zhì)I；中間體4-(二苯甲氧基)哌啶可能殘留有過度反應(yīng)產(chǎn)物雜質(zhì)J。經(jīng)過上述分析，雜質(zhì)I、雜質(zhì)J、雜質(zhì)3A、雜質(zhì)3B、對叔丁基-4-氯苯丁酮在依巴斯汀有關(guān)物質(zhì)研究中必不可少。現(xiàn)有的分析技術(shù)無法對依巴斯汀及13中雜質(zhì)進行有效檢測分離。

在歐洲藥典9.0，韓國藥典第十版中公開了一種檢測方法，其采用乙腈-磷酸-氫氧化鈉溶液進行等度洗脫，其pH為5.0，其使用的色譜柱是氰基硅膠柱（4.6×250mm,5μm）。且其分析時間周期長達3個小時，主峰約110分鐘出峰，且拖尾嚴重，測定很不方便，不利于實際推廣應(yīng)用。

我國的國家藥品標準方法，采用甲醇- 醋酸銨緩沖液(pH3.9)為流動相，檢測波長為254nm，但該波長下個別雜質(zhì)無吸收，且雜質(zhì)無法達到有效分離，不能準確檢測雜質(zhì)。

在歐洲藥典9.6，英國藥典2019版上也公開了一種依巴斯汀原料藥的檢測方法，其描述的方法采用等度洗脫的方式，存在部分雜質(zhì)無法有效分離的情況。

因此，在現(xiàn)今技術(shù)存在上述問題的情況下，需要對依巴斯汀有關(guān)物質(zhì)分析方法進行改進，建立一個快速、有效的檢測分離方法，以區(qū)分并檢測分離出依巴斯汀原料藥內(nèi)的有關(guān)物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

本申請的主要目的是提供一種依巴斯汀中有關(guān)物質(zhì)的檢測方法。

我方技術(shù)方案是基于在現(xiàn)有技術(shù)中存在著不能有效檢測分離依巴斯汀原料藥中各雜質(zhì)的問題進行的改進，并摸索優(yōu)化了相關(guān)方案而成的。

本申請采用了以下技術(shù)方案：