[發(fā)明專利]Ii-Key雜交多肽及其腫瘤疫苗制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911355356.6
• 申請(qǐng)日: 2019-12-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111040038A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊寅柯;高紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市博圣康生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07K19/00
• 分類號(hào): C07K19/00;C07K1/36;C07K1/30;C07K1/20;C07K1/08;C07K1/06;C07K1/04;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市蘭鋒知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44419
• 代理人: 劉小芹

本發(fā)明公開(kāi)了一種Ii?Key雜合多肽，MHC II類分子的穩(wěn)定多肽鏈(Ii)氨基酸序列中的LRMK四肽夠被T_H細(xì)胞識(shí)別的多肽相連，其在體外顯示出大于250倍的MHCⅡ類分子結(jié)合效力，并且更容易的被抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別和呈遞。本發(fā)明提供了一種雜交多肽腫瘤疫苗的制備方法，以及其聯(lián)合免疫佐劑粒細(xì)胞?巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM?CSF)治療癌癥的應(yīng)用。本發(fā)明的雜交多肽腫瘤疫苗是一種最新機(jī)制的激活自身免疫系統(tǒng)的高效癌癥免疫治療疫苗。本發(fā)明提供的Ii?Key雜交多肽腫瘤疫苗，提高抗癌效能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種Ii-Key雜交多肽腫瘤疫苗。

背景技術(shù)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性生殖系統(tǒng)較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二；在美國(guó)，其發(fā)病率已超過(guò)肺癌，成為第一位嚴(yán)重威脅男性健康的腫瘤。我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率雖然低于西方國(guó)家，但近年來(lái)隨著人口老齡化、人群健康意識(shí)提高、飲食結(jié)構(gòu)改變以及診斷技術(shù)的不斷提高，前列腺癌的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，正在成為影響我國(guó)男性健康的重要惡性腫瘤。以上海為例，前列腺癌發(fā)病率從 1990年2.6/10萬(wàn)上升到2008年22.1/10萬(wàn)(同年，城市男性肝癌發(fā)病率34/10 萬(wàn))，平均年增長(zhǎng)率達(dá)12.6％。

前列腺癌的病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其確切病因尚不明確，病因?qū)W研究顯示前列腺癌與遺傳、年齡、外源性因素如環(huán)境因素、飲食習(xí)慣等有密切關(guān)系。前列腺癌早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀時(shí)多數(shù)已有局部浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。與歐美前列腺癌人群不同的是，中國(guó)前列腺癌患者中晚期、轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的比例更高。有數(shù)據(jù)表明，至少有65％-75％的前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、肢體活動(dòng)障礙、脊髓壓迫和高鈣血癥等骨相關(guān)事件，甚至是下肢癱瘓。同時(shí)，晚期前列腺癌患者還會(huì)出現(xiàn)情緒低落消沉、失眠、抑郁、全身乏力等癥狀，嚴(yán)重影響患者的總體生存期和生活質(zhì)量。

目前，臨床上對(duì)前列腺癌的治療方法包括手術(shù)治療、放射治療、內(nèi)分泌治療、化學(xué)治療、免疫治療、冷凍治療等。

根治性前列腺癌切除術(shù)和根治性前列腺癌放療是局限性前列腺癌治療的首選方案，可有效降低前列腺癌病死率，改善患者預(yù)后。但前列腺癌起病隱匿，出現(xiàn)癥狀時(shí)常常已失去根治性手術(shù)和放療機(jī)會(huì)，內(nèi)分泌治療成為晚期或進(jìn)展期前列腺癌最主要的治療手段。但經(jīng)過(guò)1-2年的緩解期，幾乎所有患者均對(duì)激素不再敏感，發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)，甚至轉(zhuǎn)移至前列腺以外的其他器官成為轉(zhuǎn)移性CRPC。而一旦前列腺癌對(duì)雄激素產(chǎn)生抵抗，腫瘤進(jìn)展迅速。二線內(nèi)分泌治療和化學(xué)治療(如多西他賽、卡巴他賽等)在一定程度上延緩了腫瘤進(jìn)展，可延長(zhǎng)患者生存期，但仍然無(wú)法徹底殺滅腫瘤細(xì)胞。另外，昂貴的治療費(fèi)用和嚴(yán)重的不良反應(yīng)，降低了患者的生活質(zhì)量，使患者獲益有限。

近年來(lái)，前列腺癌冷凍治療、高能聚焦超聲和組織內(nèi)腫瘤射頻消融等多種形式的治療相繼出現(xiàn)，對(duì)腫瘤的控制及臨床癥狀緩解有一定的作用，但其療效及安全性尚需進(jìn)一步大規(guī)模的長(zhǎng)期臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上可見(jiàn)，前列腺癌的現(xiàn)有治療手段局限，其治療仍存在諸多未能滿足的治療需求和挑戰(zhàn)，因此，迫切需要可以提供持久疾病控制和長(zhǎng)期生存獲益的治療方法。

乳腺癌(BCa)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，是導(dǎo)致美國(guó)婦女死于癌癥的第二常見(jiàn)原因。盡管近些年來(lái)標(biāo)準(zhǔn)治療取得了很大的進(jìn)步，但仍有很大一部分患者最終死于疾病復(fù)發(fā)，尤其見(jiàn)于腫瘤具有侵襲性的亞組患者中，如人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2/neu)高表達(dá)的腫瘤患者。HER2/neu是許多惡性腫瘤上皮細(xì)胞中表達(dá)的原癌基因。25％BCa發(fā)現(xiàn)有HER2/neu高表達(dá)，其往往導(dǎo)致預(yù)后不良。