[發明專利]一種DL-高半胱氨酸硫內酯鹽酸鹽的連續生產方法

在審

• 申請號: 201911348528.7
• 申請日: 2019-12-24
• 公開（公告）號: CN111004209A
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發明（設計）人: 褚有群;劉子廒;陳趙揚
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D333/36
• 分類號: C07D333/36
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

一種DL?高半胱氨酸硫內酯鹽酸鹽的連續生產方法，所述方法包括如下步驟：(1)以DL?蛋氨酸為原料，與15～18mol/L硫酸連續通入液液相微通道反應器進行反應生成DL?高胱氨酸，從液液相微通道反應器流出的含有DL?高胱氨酸的反應液與鹽酸連續通入板框式電解槽的陰極室中，以石墨電極為陰、陽極，DL?高胱氨酸在鹽酸體系中在陰極發生還原反應生成DL?高半胱氨酸鹽酸鹽，含有DL?高半胱氨酸鹽酸的陰極液又連續流回液液相微通道反應器進行反應；如此連續循環反應至反應完全，收集反應完全后的陰極液；(2)將步驟(1)收集的陰極液進行除雜質處理，再經脫水縮合得到DL?高半胱氨酸硫內酯鹽酸鹽。本發明方法使產品收率提高并且產品純度高，符合國內醫藥標準。

(一)技術領域

本發明涉及一種使用微通道反應器合成DL-高胱氨酸并用其電解合成DL-高半胱氨酸硫內酯鹽酸鹽的連續生產工藝。

(二)背景技術

DL-高半胱氨酸硫內酯鹽酸是諸多氨基酸衍生物的其中之一，呈白色晶狀粉末，是重要的醫藥原料、中間體和藥物成分，用于制備厄多司坦等治療支氣管疾病藥物。

Butz最早提出了DL-蛋氨酸與硫酸共熱得到DL-高胱氨酸的合成方法并沿用至今，該方法使用傳統反應器的理論收率只有55％左右。TAKEHARA JUN公開了一種DL-高胱氨酸的工業化的生產方法，收率達到92％，該方法在DL-蛋氨酸與硫酸共熱的基礎上，加入氫溴酸與副產物發生反應再次生成DL-蛋氨酸，從而達到提高DL-高胱氨酸收率的目的，但其生產過程中會產生大量的固體廢物和高濃度廢水，對環境造成更大危害的同時也增加了經濟成本。

關于DL-高半胱氨酸硫內酯鹽酸鹽的合成，文獻(參考文獻：J.Biol.chem.,1935-1936,112,149)報道，用鋅或錫與DL-高胱氨酸在鹽酸環境下發生還原反應制得DL-高半胱氨酸。用此方法制得的產品中會摻雜大量的金屬雜質，不能滿足我國現有的醫藥標準，此外，生產過程中會產生大量廢水，造成環境污染。電化學法合成DL-高半胱氨酸硫內酯鹽酸鹽方法的出現，極大解決了化學法合成的諸多缺點，文獻(參考文獻：J.Am.Chem.,Soc.,1952,74,3932)報道了在堿性介質中用恒電位法合成DL-高半胱氨酸鹽的方法。現在工業上普遍使用的DL-高半胱氨酸硫內酯鹽酸鹽生產方法是，采用鉛電極作為陰極電解合成DL-高半胱氨酸硫內酯鹽酸鹽，但鉛電極同樣存在重金屬污染，不滿足醫療標準的問題。所以，對于DL-蛋氨酸的分解并原位電解合成DL-高胱氨酸硫內酯鹽酸鹽的改進的繼續需求很大，能夠在環保和合成效率上獲得有效的價值。

(三)發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種使用微通道反應器合成DL-高胱氨酸并用其電解合成DL-高半胱氨酸硫內酯鹽酸鹽的連續生產工藝，使產品收率提高并且產品純度高，符合國內醫藥標準。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

一種DL-高半胱氨酸硫內酯鹽酸鹽的連續生產方法，所述方法包括如下步驟：

(1)以式I所示的DL-蛋氨酸為原料，與15～18mol/L硫酸連續通入液液相微通道反應器進行反應生成式II所示的DL-高胱氨酸，從液液相微通道反應器流出的含有DL-高胱氨酸的反應液與鹽酸連續通入板框式電解槽的陰極室中，以石墨電極為陰、陽極，DL-高胱氨酸在鹽酸體系中在陰極發生還原反應生成式III所示的DL-高半胱氨酸鹽酸鹽，含有DL-高半胱氨酸鹽酸的陰極液又連續流回液液相微通道反應器進行反應；如此連續循環反應至反應完全，收集反應完全后的陰極液；

(2)將步驟(1)收集的陰極液進行除雜質處理，再經脫水縮合得到式IV所示的DL-高半胱氨酸硫內酯鹽酸鹽；