[發(fā)明專利]一種小分子化合物ML-SA1的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911348321.X
• 申請日: 2019-12-24
• 公開（公告）號: CN111434338B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐國東;劉愈杰;曹志賤;鄭從義
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢珈創(chuàng)生物技術(shù)股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4709
• 分類號: A61K31/4709;A61P31/14
• 代理公司: 北京匯澤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11228
• 代理人: 徐瑛

本發(fā)明提供了一種小分子化合物ML?SA1在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。該發(fā)明通過在A549細(xì)胞和huh7細(xì)胞兩種細(xì)胞系內(nèi)，小分子化合物ML?SA1均以濃度依賴的方式抑制細(xì)胞內(nèi)病毒RNA轉(zhuǎn)錄水平和E蛋白的表達(dá)水平，表明小分子ML?SA1在一定濃度梯度范圍內(nèi)對ZIKV和DENV?2的抑制效應(yīng)不具有細(xì)胞特異性，而且小分子ML?SA1通過作用早期進(jìn)入階段發(fā)揮抗病毒效應(yīng)，其抗ZIKV效應(yīng)不依賴于病毒的滴度且不影響TRPML2蛋白的轉(zhuǎn)錄水平；另外，通過CCK?8法檢測表明小分子化合物ML?SA1在抗病毒活性濃度梯度內(nèi)無細(xì)胞毒性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種小分子化合物ML-SA1的應(yīng)用。

背景技術(shù)

寨卡病毒(zika virus,ZIKV)屬于黃病毒科黃病毒屬，主要通過蟲媒傳播，也可通過性交和胎盤進(jìn)行人與人之間傳播。自2007年開始，寨卡疫情在大洋洲暴發(fā)并迅速蔓延至66國家和地區(qū)，除發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和肌無力等黃病毒所引發(fā)的典型癥狀外，越來越多的研究表明寨卡病毒的感染與新生兒小頭癥和成人的格林巴利綜合征緊密相關(guān)。然而，目前尚無有效的疫苗和臨床藥物用于寨卡病毒的治療。

隨著研究的深入，越來越多特異性靶點(diǎn)的小分子抑制劑逐漸被發(fā)現(xiàn)，如針對病毒本身蛋白的E蛋白抑制劑、作用于NS5的RNA聚合酶抑制劑和甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑、作用于NS2B-NS3復(fù)合體的蛋白酶抑制劑等(崔香玲等，2018)。其中，作為復(fù)制的關(guān)鍵酶—NS5 RdRp是研究病毒抑制劑最有前景的靶點(diǎn)，如Zmurko J等用ZIKV感染AG129小鼠，發(fā)現(xiàn)7-去氮-2’-C-甲基腺苷(7DMA)能有效抑制寨卡的復(fù)制(Zmurko J et al.,2016)；Lu G等人發(fā)現(xiàn)2’-C-甲基和2’-C-乙炔基取代的5’-三磷酸腺苷能夠有效抑制RNA聚合酶的活性(Lu G et al.,2017)，如核苷酸類似物NITD008。盡管RNA聚合酶可以作為小分子抑制劑的首選靶標(biāo)，但由于此類分子的耐藥性和細(xì)胞毒性，開發(fā)新型靶點(diǎn)的抗病毒小分子仍然任重而道遠(yuǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有抗病毒小分子具有耐藥性和細(xì)胞毒性，不利于抗病毒藥物研究的問題。

為此，本發(fā)明提供了一種小分子化合物ML-SA1在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步的，所述病毒為寨卡病毒、登革病毒。

進(jìn)一步的，所述小分子化合物ML-SA1的抗寨卡病毒活性濃度為50～400μM。

進(jìn)一步的，所述小分子化合物ML-SA1的抗登革病毒活性濃度為10～400μM。

所述抗病毒藥物包括活性成分以及藥學(xué)上可接受的輔料，其中活性成分包括小分子化合物ML-SA1。

本發(fā)明中小分子化合物ML-SA1(CAS:332382-54-4)為TRPML通道特異性激活劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明中小分子化合物ML-SA1作為宿主細(xì)胞TRPML通道特異性激活劑，因?yàn)槠渥饔脤ο蟛⒎遣《荆岳碚撋喜《緦υ撔》肿铀幬锊粫a(chǎn)生耐藥性；而且在A549細(xì)胞和huh7細(xì)胞兩種細(xì)胞系內(nèi)，小分子化合物ML-SA1以濃度依賴的方式抑制細(xì)胞內(nèi)病毒(寨卡病毒ZIKV和登革病毒DENV-2)RNA轉(zhuǎn)錄水平和E蛋白的表達(dá)水平，小分子ML-SA1在一定濃度梯度范圍內(nèi)對ZIKV和DENV-2的抑制效應(yīng)不具有細(xì)胞特異性，并且小分子ML-SA1通過作用早期進(jìn)入階段發(fā)揮抗病毒效應(yīng)，其抗ZIKV效應(yīng)不依賴于病毒的滴度且不影響TRPML2蛋白的轉(zhuǎn)錄水平；另外，通過CCK-8法檢測表明小分子化合物ML-SA1在抗病毒活性濃度梯度內(nèi)無細(xì)胞毒性。

以下將結(jié)合附圖對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明。

附圖說明

圖1是本發(fā)明中A549細(xì)胞內(nèi)小分子ML-SA1對病毒感染的影響效果圖；