[發明專利]一種沙芬酰胺亞硝雜質化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201911347301.0
• 申請日: 2019-12-24
• 公開（公告）號: CN113024407A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 劉力濤;侯健;侯普樂;楊梅;何先亮;黃魯寧;陶安平;安建國;顧虹
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司;浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C243/06
• 分類號: C07C243/06;C07C241/00;G01N30/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種式I化合物，同時公開了式I化合物制備方法及其在沙酚酰胺成品質量檢查時作為基因毒性雜質對照品的用途，本發明的實施有效的控制了沙酚酰胺或甲磺酸沙芬酰胺的質量，從而保證甲磺酸沙芬酰胺臨床使用的安全性和有效性。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及沙芬酰胺亞硝雜質化合物以及其制備方法。

背景技術

甲磺酸沙芬酰胺(Safinamide methanesulfonate)，化學結構式2所示，化學名稱為(S)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基]丙酰胺甲磺酸鹽

沙芬酰胺(safinamide)是一種電壓敏感的鈉通道和鈣通道阻斷劑、谷氨酸釋放的抑制劑、選擇性MAO-BI以及多巴胺和去甲腎上腺素的攝取抑制劑。它能選擇性影響放電不正常的神經元而不改變正常神經元的活動。II期臨床研究表明，它與多巴胺受體激動劑聯用可明顯減輕PD的運動癥狀，如震顫、運動困難等。

沙芬酰胺在2015年2月24在歐洲被批準上市。美國也已遞交NDA，處于預注冊階段。作為一個“me-too”的藥物，它和Teva公司的Azilect(雷沙吉蘭)和司來吉蘭(selegiline)一樣是單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑。MAO-B抑制劑通常作為單藥治療早期PD患者，或者被添加到晚期PD患者的治療方案中以能更好地控制癥狀并減少所需的其他帕金森病藥物的劑量。2012年5月完成了針對早期和晚期病人的四個關鍵性III期臨床試驗，從超過2000位PD患者中得到長期和短期數據，證明沙芬酰胺具有很好的安全譜以及類似于同類其他藥物的療效。

雜質研究是藥物研發過程中的一項重要內容，直接關系到藥物的質量控制以及用藥安全性，通過控制藥物產品中的雜質可以保證產品的質量以及安全性。藥物的雜質主要源于合成過程中副產物以及藥物的降解。目前很少有報道其亞硝類基因毒性雜質，而本發明是針對沙芬酰胺在合成工藝、存儲和使用過程中產生的，而且會對產品質量產生影響的雜質，對控制產品質量有著重要的意義。

發明內容

本發明提供沙芬酰胺亞硝雜質化合物以及其制備方法，所述雜質化合物為式I化合物，化學名為(S)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐亞硝氨基]丙酰胺，其中式I化合物中為順式結構(syn)，反式結構(anti)中的一種或混合物。

本發明提供以下技術方案用于該雜質化合物的制備，該方法包括將沙芬酰胺或甲磺酸沙芬酰胺與亞硝酸鈉在溶劑中，在酸性條件下反應得到沙芬酰胺亞硝雜質式I化合物。

其中式I結構為沙芬酰胺或甲磺酸沙芬酰胺。所用的反應溶劑優選自水，乙腈、四氫呋喃，甲醇，乙醇，N，N-二甲基亞酰胺，二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、或1，4-二氧六環，或上述溶劑和水的混合溶劑。酸優選為：鹽酸，硫酸，乙酸，對甲苯磺酸，一水對甲苯磺酸，苯磺酸。

本發明還提供一種用于對沙芬酰胺成品的質量進行控制的方法，其特征在于：利用式I化合物作為基因毒性雜質對照品。優選的質量控制方法，包括以下步驟：稱取適量的式I化合物，溶于稀釋液制備成合適濃度的雜質對照品溶液；接著用反相液質聯用(LC-MS)色譜方法對沙芬酰胺中間體和成品樣品中所含的式I化合物進行定性或定量基因毒性雜質研究。另外，根據本發明的雜質I化合物的制備方法工藝成本低，容易控制，原料易得；且所得到的產品質量穩定，收率高。

本發明的有益效果在于：本發明發現了新的雜質化合物I，并提供了該雜質化合物的制備方法和作為檢測沙芬酰胺成品質量時作為對照品的用途，可有效的控制了沙芬酰胺的質量，從而保證沙芬酰胺臨床使用的安全性和有效性。

附圖說明

圖1為式I化合物的¹H-NMR譜圖。

圖2為式I化合物的ESI-MS譜圖。