[發明專利]鹽酸他克林在制備治療膽管癌的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201911333071.2
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN111053774B
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發明（設計）人: 洪雪輝
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K31/473
• 分類號: A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭;姜謐

本發明公開了鹽酸他克林在制備治療膽管癌的藥物中的應用。在本發明中，通過外顯子測序，確定了CCA患者中CLK3的關鍵Q607體細胞突變，該CLK3突變體作為癌基因在促進CCA中從頭嘌呤合成的重要作用。同時，篩選出鹽酸他克林作為抑制CLK3異常CCA的潛在藥物，為包含CLK3失調的CCA提供了新的治療策略。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體地，本發明涉及鹽酸他克林在制備治療膽管癌的藥物中應用。

背景技術

膽管細胞源性膽管癌，簡稱膽管癌(英文名稱縮寫：CCA)，是原發性肝惡性腫瘤，根據解剖位置分為肝外和肝內(Maroni等，2013)。全球范圍內，CCA的發病率正在增加，其預后仍然令人沮喪。到目前為止，尚無可唯一識別的CCA標記物，其治療選擇很少。盡管已顯示出諸如ERBB2，FOXM1和Yap之類的幾種危險因素可促進CCA的發生 (Sugihara等，2019)，但在大多數CCA患者中通常并未發現它們。最近，遺傳學研究增強了對正常膽管細胞獲得人CCA惡性轉化特性的分子機制的理解(Marks和Yee，2016)。因此，朝這個方向的更多努力可能構成開發新的診斷方法和更有效的CCA治療方法的基礎。

CDC樣激酶3(英文名稱縮寫：CLK3)是一種核雙特異性激酶，在含有絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸的底物上起作用(Nayler等，1997)。CLK3通過磷酸化富含絲氨酸/精氨酸(SR) 的蛋白(例如SRSF1和SRSF3)來調節RNA剪接(Cesana等人，2018)。CLK3失調已被證明是在不同類型的人類腫瘤中的高滲透因子，但其在腫瘤中的功能尚不清楚(Bowler 等人，2018)。

分析Oncomine數據庫發現，CLK3的基因組DNA在食道癌(ESCA)和胃癌(GC) 中也經常被擴增。但是，KEGG功能途徑分析未表明其參與嘌呤合成。CLK3可能代表一種獨特的激酶，對于CCA細胞從頭嘌呤合成至關重要。該證實強烈支持CLK3作為CCA 中治療靶標的潛力，這將為治療這種破壞性疾病提供新的方法。本發明還證實，鹽酸他克林鹽酸鹽是FDA批準的用于治療阿爾茨海默氏病的藥物，可以重新用于CCA治療。

了解遺傳驅動基因突變的功能后可極大地促進靶向癌癥治療的發展。利用FDA批準的美國藥物收藏，鹽酸他克林被確認為有效下調CCA中CLK3水平的一種候選藥物。鹽酸他克林是一種膽堿酯酶抑制劑，已被FDA批準用于治療阿爾茨海默氏病(de losRíos和Marco-Contelles，2019年)。有報道鹽酸他克林或其衍生物顯示出強大的抗癌能力(Qin 等人，2018)。在臨床中已證明鹽酸他克林具有良好的安全性和高效力。因此，該藥可能成為治療人CCA的候選藥物，它也可以作為與CLK3相關的研究的有用工具。

發明內容

在本發明中，證明了CLK3在膽管癌(CCA)中顯著上調，并在CLK3激酶結構域中鑒定了代表功能獲得性突變的復發性Q607R體細胞替代。通過比較CCA細胞的代謝譜進一步證實了CCA患者中較高的CLK3表達主要與核苷酸代謝重編程有關。CLK3在Y708 處直接磷酸化USP13，促進其與c-Myc的結合，從而阻止Fbx1414介導的c-Myc泛素化并激活嘌呤代謝基因的轉錄。CCA相關的CLK3-Q607R突變體可誘導USP13-Y708磷酸化并增強c-Myc的活性；反之，c-Myc轉錄上調CLK3。以上發現表明，CLK3在CCA嘌呤代謝中起關鍵作用，具備潛在的治療用途，針對CDC樣激酶3的含量水平與膽管癌的相關性，確定了鹽酸他克林是抑制CLK3異常CCA的潛在藥物。

本發明的目的是在于提供鹽酸他克林在制備治療膽管癌的藥物中的應用。

本發明的另一目的在于提供一種治療膽管癌的藥物組合物。

本發明的技術方案如下：

鹽酸他克林在制備治療膽管癌的藥物中的應用。

本發明的另一技術方案如下：

一種治療膽管癌的藥物組合物，該藥物組合物的有效成分包括鹽酸他克林。