[發明專利]一種噻吩并[2,3-D]嘧啶-4(3H)-酮衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201911311365.5
• 申請日: 2019-12-18
• 公開（公告）號: CN112110937B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發明（設計）人: 楊勝勇;李琳麗
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D519/00;A61P27/06;A61P9/00;A61P15/10;A61K31/519
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了式I所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物、或其光學異構體。本發明還提供了上述化合物的制備方法和用途。實驗結果表明，本發明提供的式I所示的結構新穎的噻吩并[2,3?D]嘧啶?4(3H)?酮衍生物，能夠有效抑制蛋白激酶ROCK 1和/或ROCK 2的活性，能夠抑制ROCK的磷酸化活性，在制備治療需要干預平滑肌收縮的疾病(包括青光眼、心血管疾病、勃起障礙等疾病)藥物中具有非常好的前景。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種噻吩并[2,3-D]嘧啶-4(3H)-酮衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

ROCK激酶(Rho-associated coiled-coil containing serine/threonineprotein kinases)，又稱Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶，屬于一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，自20世紀90年代首次發現以來，因其重要的作用已經成為了該領域研究最多的激酶之一。ROCK激酶存在有兩種亞型：ROCK 1和ROCK 2，兩者的蛋白質一級序列有65％的同源性，其中催化結構域的同源性高達92％，ROCK 1主要在非神經組織中表達，例如肝、肺，ROCK 2則主要在神經系統中表達，例如大腦、脊髓。ROCK處于Rho蛋白的下游信號通路中，當ROCK被GTP結合的Rho蛋白活化時，可以通過磷酸化其下游信號因子如肌球蛋白輕鏈(myosinlight chains，MLC)、肌球蛋白磷酸酶的肌球蛋白結合亞單位1(myosin phosphatasetargeting subunit 1，MYPT1)、內收蛋白和LIM激酶等而產生一系列的生理效應，例如改變細胞形態，調節細胞增殖、細胞骨架等。在眾多的下游蛋白中，MLC和MYPT1是ROCK最重要的底物，MLC磷酸化水平的升高可以促進肌動蛋白-肌球蛋白相互運動，與平滑肌收縮高度相關。

因此，Rho/ROCK信號通路被認為是治療需要干預平滑肌收縮的包括青光眼、心血管疾病、勃起障礙等疾病在內的重要靶點，能夠抑制ROCK的磷酸化活性的化合物在制備治療需要干預平滑肌收縮的包括青光眼、心血管疾病、勃起障礙等疾病在內疾病上也具有很大的潛力。因此，研究出更多新的、對ROCK的磷酸化活性抑制效果顯著的化合物非常重要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種噻吩并[2,3-D]嘧啶-4(3H)-酮衍生物及其制備方法和用途。

本發明提供了一種式I所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物、或其光學異構體：

其中，n選自1～5的整數；

R₁、n個R₂各自獨立地選自H、氨基、羧基、鹵素、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、環烷基、芳香基；其中，所述取代基選自鹵素、烷氧基、烷基、氨基；

R₃、R₄各自獨立地選自H、氨基、羧基、鹵素、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、環烷基、芳香基；其中，所述取代基選自鹵素、烷氧基、烷基、氨基；或，R₃、R₄與其各自連接的碳原子，一起形成環。

“n個R₂各自獨立地選自”是指n個R₂的選擇互不干擾，可以相同，也可以不同。

進一步地，

n選自1～3的整數；

R₁、n個R₂各自獨立地選自H、氨基、羧基、鹵素、取代或未取代的C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基；其中，所述取代基選自鹵素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氨基；