[發(fā)明專利]瑞舒法他汀中間體的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911303925.2
• 申請(qǐng)日: 2019-12-17
• 公開（公告）號(hào): CN111138369A
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐軍;蔣信義;周宇;張敏華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海雅本化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/42
• 分類號(hào): C07D239/42
• 代理公司: 成都明濤智創(chuàng)專利代理有限公司 51289
• 代理人: 杜夢(mèng)

1.瑞舒法他汀中間體，其特征在于，包括以下重量份數(shù)配比的原料：二氫嘧啶酮化合物1-2份、羥基嘧啶化合物0.5-0.8份、嘧啶化合物2-3份、二氫嘧啶酮化合物0.7-0.9份、甲醇5-6份、乙醇1-2份、正丙醇0.7-0.8份、異丙醇1-3份、正丁醇2-5份、異丁醇3-4份、仲丁醇0.6-0.8份、叔丁醇0.9-1.2份、乙醚1.5-2份、異丙基醚1.6-1.8份和四氫呋喃0.8-1.3份。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒法他汀中間體，其特征在于，包括以下重量份數(shù)配比的原料：二氫嘧啶酮化合物1.5份、羥基嘧啶化合物0.7份、嘧啶化合物2.5份、二氫嘧啶酮化合物0.9份、甲醇5.5份、乙醇1.5份、正丙醇0.75份、異丙醇2份、正丁醇3份、異丁醇3.5份、仲丁醇0.7份、叔丁醇1份、乙醚1.8份、異丙基醚1.7份和四氫呋喃1份。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒法他汀中間體，其特征在于，包括以下重量份數(shù)配比的原料：二氫嘧啶酮化合物1份、羥基嘧啶化合物0.5份、嘧啶化合物2份、二氫嘧啶酮化合物0.7份、甲醇5份、乙醇1份、正丙醇0.7份、異丙醇1份、正丁醇2份、異丁醇3份、仲丁醇0.6份、叔丁醇0.9份、乙醚1.5份、異丙基醚1.6份和四氫呋喃0.8份。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒法他汀中間體，其特征在于，包括以下重量份數(shù)配比的原料：二氫嘧啶酮化合物2份、羥基嘧啶化合物0.8份、嘧啶化合物3份、二氫嘧啶酮化合物0.9份、甲醇6份、乙醇2份、正丙醇0.8份、異丙醇3份、正丁醇5份、異丁醇4份、仲丁醇0.8份、叔丁醇1.2份、乙醚2份、異丙基醚1.8份和四氫呋喃1.3份。

5.瑞舒法他汀中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)通過將甲醇5-6份、乙醇1-2份、正丙醇0.7-0.8份、異丙醇1-3份、正丁醇2-5份、異丁醇3-4份、仲丁醇0.6-0.8份、叔丁醇0.9-1.2份、乙醚1.5-2份、異丙基醚1.6-1.8份和四氫呋喃0.8-1.3份加入到裝有加熱、攪拌、溫度計(jì)和冷凝管的反應(yīng)釜中，開啟攪拌并加熱，當(dāng)釜溫升至95℃-100℃時(shí)開始計(jì)時(shí)，反應(yīng)3-4小時(shí)后取樣分析；

2)將步驟1)中反應(yīng)得到二氫嘧啶酮化合物，然后將二氫嘧啶酮化合物與硝酸進(jìn)行反應(yīng)，二氫嘧啶酮化合物與硝酸的用量比為1∶20，硝酸的濃度為40-80％，氧化在惰性氣體中進(jìn)行，氧化溫度為-10℃-100℃，反應(yīng)中加入引發(fā)劑亞硝酸鈉，并得到羥基嘧啶化合物；

3)將步驟2)中的羥基嘧啶化合物0.5-0.8份與有機(jī)磺酰鹵或有機(jī)磺酸酐在反應(yīng)釜中反應(yīng)，并得到嘧啶化合物，反應(yīng)溫度-10℃-200℃；

4)將步驟3)中的嘧啶化合物2-3份與還原劑反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中，滴加還原劑溶液，滴加后繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20℃-150℃；

5)將上述反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至二級(jí)反應(yīng)器，并攪拌和加熱，在-50℃-180℃和0.4-0.8Mpa加壓條件下反應(yīng)2-4小時(shí)；

6)將反應(yīng)液進(jìn)行冷卻和沉降，并分離出油相，油相后經(jīng)過粗餾和精餾得到產(chǎn)品。