[發明專利]1-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-酮的合成方法

在審

• 申請號: 201911279654.1
• 申請日: 2019-12-13
• 公開（公告）號: CN111116338A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 茅仲平;馬東旭;張磊
• 申請（專利權）人: 蘇州漢德創宏生化科技有限公司
• 主分類號: C07C45/54
• 分類號: C07C45/54;C07C49/84
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 陳良

本發明涉及1?（4?羥基?3,5?二甲氧基苯基）乙烷?1?酮的合成方法，其特征在于：以1,2,3?三甲氧基苯為起始原料脫除2位甲基得到2,6?二甲氧基苯酚；之后以2,6?二甲氧基苯酚與乙酰基團反應得到2,6?二甲氧基苯乙酸酯；最后以2,6?二甲氧基苯酚重排得到1?（4?羥基?3,5?二甲氧基苯基）乙烷?1?酮。與現有方法相比，本方法采用無毒環保的材料作為原料，操作簡單，反應溫和，不會造成環境的污染以及對操作人員的傷害，適于大規模生產。

技術領域

本發明屬于有機化學技術領域，涉及醫藥中間體的制備工藝，尤其涉及化合物1-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-酮的合成方法。

背景技術

1-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-酮是藥物合成領域一種重要的結構單元，廣泛存在于眾多藥物結構中，可進一步與醛反應制備查爾酮類化合物等。

目前，化合物1-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-酮的制備在文獻中已有報道，專利CN102627546中以2,6-二甲氧基苯酚為原料與醋酸在五氧化二磷和70%磷酸水溶液中反應得到目標產物，然而，通過上述方法雖然制備得到了1-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-酮，但該路線采用具有毒性、腐蝕性的五氧化二磷，不易處理，造成環境污染，不適合大規模生產。由于上述缺點，因此亟需一種環保無毒、操作簡便、條件溫和、成本合算、適于大規模生產的合成方法。

發明內容

本發明克服了現有技術的不足，提供一種以1,2,3-三甲氧基苯為原料經選擇性脫除2位甲基，乙酰化，重排得到1-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-酮的合成方法。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案為：提供了1-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-酮的合成方法，其特征在于：以1,2,3-三甲氧基苯為起始原料脫除2位甲基得到2,6-二甲氧基苯酚；之后以2,6-二甲氧基苯酚與乙酰基團反應得到2,6-二甲氧基苯乙酸酯；最后以2,6-二甲氧基苯酚重排得到1-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-酮。

作為一種優選方案，包括以下步驟：

（1）1,2,3-三甲氧基苯在六甲基磷酰胺、鈉氫、N-甲基苯胺存在的條件下，選擇性脫除2位甲基得到2,6-二甲氧基苯酚；

（2）2,6-二甲氧基苯酚在堿存在的條件下，與乙酰氯反應得到2,6-二甲氧基苯乙酸酯；

（3）2,6-二甲氧基苯乙酸酯在路易斯酸作用下重排獲得1-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-酮。

作為一種更優選方案，具體包括以下步驟：

（1）將六甲基磷酰胺、鈉氫、N-甲基苯胺混合于第一溶劑中；之后加入1,2,3-三甲氧基苯，在50-100℃條件下反應得到2,6-二甲氧基苯酚；

（2）將2,6-二甲氧基苯酚加入第二溶劑中；降溫至-20℃-0℃，依次加堿和乙酰氯，反應得到2,6-二甲氧基苯乙酸酯；

（3）在-10-0℃條件下，將2,6-二甲氧基苯乙酸酯加入第三溶劑中；之后加入路易斯酸，使2,6-二甲氧基苯乙酸酯重排獲得1-（4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-酮。

作為一種更優選方案，所述步驟（1）中，第一溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、二氧六環、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。

作為一種更優選方案，所述步驟（1）中，1,2,3,-三甲氧基苯、六甲基磷酰胺、鈉氫、N-甲基苯胺的摩爾質量比為1: 2-3：3-5: 2-3。

作為一種更優選方案，所述步驟（2）中，第二溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、二氧六環、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。