[發明專利]雙(4-羥基-3,5-二甲苯基)砜的用途

有效

• 申請號: 201911234077.4
• 申請日: 2019-12-05
• 公開（公告）號: CN112915073B
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發明（設計）人: 黃遵楠;李娜;羅連響;戚怡
• 申請（專利權）人: 廣東醫科大學;廣東湛江海洋醫藥研究院
• 主分類號: A61K31/10
• 分類號: A61K31/10;A61P35/00
• 代理公司: 廣東金泰智匯專利商標代理事務所(普通合伙) 44721
• 代理人: 江麗嬌

一種化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽用于制備抗腫瘤藥物的用途，所述化合物具有如式(I)所示的結構：式Ⅰ所示化合物或其藥學上可接受的鹽作為TRAF6的抑制劑中的應用，該化合物能夠有效抑制TRAF6,在肝癌細胞中發揮作用，顯著抑制肝癌，可用于預防，治療肝癌的發生。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，涉及化合物的新用途，具體涉及雙(4-羥基-3,5-二甲苯基)砜的新用途。

背景技術

腫瘤壞死因子受體相關因子(Tumor?necrosis?factor?receptor-associatedfactors，TRAFs)共包括7個相關蛋白(TRAF1-7)，TRAFs最初是在腫瘤壞死因子受體介導的信號通路中作為轉導分子被發現。TRAF6是腫瘤壞死因子受體相關因子家族的一員，是一種E3泛素連接酶，包含一個環狀結構域，能介導賴氨酸-63(K63)依賴性泛素化，在信號轉導中起關鍵作用。TRAF6作為細胞內信號轉導子，在激活各種信號級聯過程中起著關鍵作用，但TRAF6與其他TRAF相比又是特別的，它可以參與白細胞介素-1受體(IL-1R)/Toll樣受體(TLR)超家族信號傳導，在該途徑中，?TLR-MyD88關聯激活IRAK，其反過來導致TRAF6介導的NF-κB和MAPK級聯的激活。近年來,TRAF6被認為是多種人類癌癥的致癌基因類型，研究發現其在許多惡性腫瘤中高表達，并且在腫瘤細胞的增殖、遷移和凋亡過程中發揮重要作用。隨著對TRAF6與不同類型腫瘤關系的深入研究，干擾或者抑制TRAF6在與腫瘤相關信號通路中的作用或許可以為癌癥治療提供新的策略，因此尋找有效抑制TRAF6的新化合物具有重大意義。

發明內容

雙(4-羥基-3,5-二甲苯基)砜，其結構式如式(I)所示

該化合物的結構類似物4,4-磺酰基雙(2-甲基苯酚)?曾被研究過其激素活性，但目前為止該化合物還未有文獻報道過其作用。我們意外發現雙(4-羥基-3,5-二甲苯基)砜對肝癌有抑制作用。

本發明提供一種化合物用于抗腫瘤藥物中的用途。本發明的目的通過以下方案實現：

一種化合物、其前藥或其藥學上可接受的鹽用于制備抗腫瘤藥物的用途，所述化合物具有如式(I)所示的結構：

根據本發明的用途，優選地，所述藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、延胡索酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或乳酸鹽中的任意一種；

在一些實施例中，所述抗腫瘤藥物還包含藥學上可接受的輔料。

在一些實施例中，所述抗腫瘤藥物為原料藥或制劑；

在一些實施例中，所述制劑選自片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、口服液或注射劑。

在一些實施例中，式Ⅰ所示化合物或其藥學上可接受的鹽作為TRAF6的抑制劑中的應用，該化合物能夠有效抑制TRAF6,在肝癌細胞中發揮作用，顯著抑制肝癌，可用于預防，治療肝癌的發生。

本發明的化合物、前藥或藥用鹽可用于制備抗腫瘤藥物。該化合物對腫瘤細胞，特別是人肝癌細胞具有良好的細胞毒活性，可有效抑制人肝癌細胞增殖，促進細胞凋亡的發生，抑制人肝癌細胞的遷移、侵襲能力，而且具有良好的抗血管形成活性，式(I)所示化合物通過AKT,ERK,P38通路調控肝癌HepG2細胞G2/M期阻滯和誘導其凋亡，直接靶向?TRAF6,進而調控AKT和MAPK通路從而實現抗腫瘤作用。本發明的化合物、前藥、藥用鹽特別適合AKT和MAPK信號通路過度活化所致的腫瘤的治療，特別是肝癌的治療。

附圖說明

圖1為人正常肝細胞系LO2和人肝癌細胞系HepG2、Hep3B、Huu-7經(0、2.5、5、10?μΜ)的式(I)所示的化合物處理48小時后經CCK8檢測后的結果圖；