[發(fā)明專利]一種阿維巴坦中間體化合物的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201911196901.1
• 申請日: 2019-11-29
• 公開（公告）號: CN111116587A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 喬紅煒;陳照行;魏宏成
• 申請（專利權(quán)）人: 北京耀誠惠仁科技有限公司
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08;C07D295/037
• 代理公司: 北京思海天達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11203
• 代理人: 張慧

1.一種阿維巴坦中間體的制備方法，其特征在于：阿維巴坦中間體的結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)所示：

其中，n等于1，2，3(五元，六元，七元環(huán))，R基團(tuán)選自丙基，丁基，戊基；制備式(Ⅰ)化合物的方法，包括以下步驟：

步驟(1)(2S,5R)-6-(芐基氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于醇和水中，通入氫氣脫除芐基，然后與磺化試劑反應(yīng)進(jìn)行磺化；

步驟(2)洗滌一次，(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺與60％季銨鹽反應(yīng)，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物；然后加入部分水和異丙醇，再加入剩余40％的季銨鹽繼續(xù)反應(yīng)；

步驟(3)反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷二次萃取，將萃取液合并濃縮、旋蒸，然后加溶劑進(jìn)行析晶得到白色固體，抽濾并干燥得磺酸季銨鹽中間體化合物式(Ⅰ)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿維巴坦中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中，催化劑為鈀碳，反應(yīng)溫度在20℃-35℃，反應(yīng)時間在1-8h；反應(yīng)溶劑為甲醇-水，乙醇-水，異丙醇-水等混合溶劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿維巴坦中間體的制備方法，其特征在于：所述式(Ⅰ)中n等于3，R基團(tuán)是戊基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿維巴坦中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中，步驟(1)所得產(chǎn)物利用乙酸乙酯洗滌一次，季銨鹽與(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺投料比為1.2-1.5：1，反應(yīng)溫度為30℃-45℃，反應(yīng)時間為1-5h。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿維巴坦中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中，反應(yīng)結(jié)晶溶劑為乙醇-乙酸乙酯，甲醇-乙酸乙酯，乙醇-甲基叔丁基醚，丙酮-乙酸乙酯，乙腈-乙酸乙酯；結(jié)晶溶劑比例為2：1-4：1，析晶溫度為0-5℃。

6.利用權(quán)利要求1所述的一種阿維巴坦中間體制備阿維巴坦鈉的方法，其特征在于：將得到得磺酸季銨鹽中間體溶于乙醇或乙腈中，加入異辛酸鈉的乙醇或乙腈溶液，析出白色固體過濾干燥得阿維巴坦鈉。