[發(fā)明專利]一種高純度塞來(lái)昔布的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911170306.0
• 申請(qǐng)日: 2019-11-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110698404A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-01-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陶俊鈺;宋杰;趙宏;詹書勝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽恒星制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D231/12
• 分類號(hào): C07D231/12
• 代理公司: 34147 合肥律眾知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 馮慧云

本發(fā)明公開(kāi)了一種高純度塞來(lái)昔布的制備方法，利用對(duì)甲基苯甲酰鹵與三氟丙酮在堿的作用下反應(yīng)生成4,4,4?三氟?1?(4?甲基苯基)?1,3?丁二酮，4,4,4?三氟?1?(4?甲基苯基)?1,3?丁二酮再與對(duì)氨基磺酰基苯肼/鹽酸鹽在酸性水溶液中反應(yīng)，得到高純度塞來(lái)昔布。本發(fā)明大幅減少了制備塞來(lái)昔布所需的反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)周期僅為原來(lái)的20?30％；反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)中產(chǎn)生的異構(gòu)體雜質(zhì)少；大幅減少了三廢產(chǎn)生量，產(chǎn)生廢水很容易處理；不經(jīng)重結(jié)晶，可以有效控制反應(yīng)中的各種雜質(zhì)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種高純度塞來(lái)昔布的制備方法。

背景技術(shù)

塞來(lái)昔布，化學(xué)名4-[5-(4-甲基苯)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，是新一代非甾體抗炎藥(NSAID)，通過(guò)選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)來(lái)達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛的效果，主要治療包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、急性疼痛、痛經(jīng)在內(nèi)的一些疾病。

塞來(lái)昔布現(xiàn)有制備方法主要是對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸酯經(jīng)克萊森縮合反應(yīng)得到β-二酮中間體，然后再與對(duì)氨基磺酰基苯肼鹽酸鹽環(huán)合制備得到塞來(lái)昔布，化學(xué)反應(yīng)方程式如下所示。

文獻(xiàn)[J Med Chem,1997,40(9):1347-1365]，專利CN1699347、US5466823、WO2005019014等均采用此種合成方法制備塞來(lái)昔布，但該方法存在收率低，產(chǎn)品難分離純化，雜質(zhì)較多等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明旨在提供一種通過(guò)中間體4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮制備高度純度塞來(lái)昔布的制備方法。

一種高純度塞來(lái)昔布的制備方法，利用對(duì)甲基苯甲酰鹵與三氟丙酮在堿的作用下反應(yīng)生成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮，4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮再與對(duì)氨基磺酰基苯肼/鹽酸鹽在酸性水溶液中反應(yīng)，得到高純度塞來(lái)昔布，具體包括以下步驟：1、將對(duì)甲基苯甲酰鹵和三氟丙酮溶解于有機(jī)溶劑中，在-25-150℃溫度條件下，經(jīng)過(guò)堿的作用，生成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮，再蒸除有機(jī)溶劑；2、將4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮和對(duì)氨基磺酰基苯肼/鹽酸鹽，在酸性水溶液和20-120℃溫度條件下，反應(yīng)生成塞來(lái)昔布；3、將反應(yīng)液降溫至-25-25℃，塞來(lái)昔布析出，經(jīng)固液分離、干燥后得到純度不低于99％的塞來(lái)昔布。

進(jìn)一步的，所述步驟1中對(duì)甲基苯甲酰鹵為對(duì)甲基苯甲酰氯、對(duì)甲基苯甲酰溴、對(duì)甲基苯甲酰氟、對(duì)甲基苯甲酰碘中的任意一種，堿為堿金屬醇化物或氫化物；對(duì)甲基苯甲酰鹵、三氟丙酮、堿的摩爾比為1:1:1-1:5:6，優(yōu)選1:1:1-1:2:2.4。

進(jìn)一步的，所述步驟2中的酸性水溶液使用到的酸為C1-C10有機(jī)羧酸、鹽酸或硫酸；4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮和對(duì)氨基磺酰基苯肼/鹽酸鹽的摩爾比為1:0.5-1:5，優(yōu)選1:1-1:2。

進(jìn)一步的，所述步驟1的反應(yīng)溫度控制在0-80℃，所述步驟2的反應(yīng)溫度控制在50-100℃。

本發(fā)明的有益效果：1、大幅減少了反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)周期僅為原來(lái)的20-30％；2、第一步反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)中產(chǎn)生的異構(gòu)體雜質(zhì)少；3、大幅減少了三廢產(chǎn)生量，產(chǎn)生廢水很容易處理；4、不經(jīng)重結(jié)晶，可以有效控制反應(yīng)中的各種雜質(zhì)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。本發(fā)明的實(shí)施例是為了示例和描述起見(jiàn)而給出的，而并不是無(wú)遺漏的或者將本發(fā)明限于所公開(kāi)的形式。很多修改和變化對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。選擇和描述實(shí)施例是為了更好說(shuō)明本發(fā)明的原理和實(shí)際應(yīng)用，并且使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠理解本發(fā)明從而設(shè)計(jì)適于特定用途的帶有各種修改的各種實(shí)施例。