[發(fā)明專利]一種同時載有siRNA和順鉑前藥的新型酸敏納米載體及其制備方法與應用

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• 申請日: 2019-11-22
• 公開（公告）號: CN111000823A
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發(fā)明（設計）人: 許小丁;張磊;李森林
• 申請（專利權）人: 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K31/7105;A61K33/243;A61P35/00;C08F293/00
• 代理公司: 廣州潤禾知識產權代理事務所(普通合伙) 44446
• 代理人: 張柳;楊釗霞

本發(fā)明公開了一種同時載有siRNA和順鉑前藥的新型酸敏納米載體及其制備方法與應用，所述制備方法先合成了一種易于轉化、細胞內涵體pH響應的聚乙二醇?b?聚(2?(二異丙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯高分子材料，再利用該細胞內涵體pH響應的高分子材料構建新型酸敏納米載體，用于同時輸送siRNA和化療前體藥物。本發(fā)明所制備的納米載體共輸送siRNA和prodrug時，能夠對內涵體的酸性pH做出響應，加快siRNA和prodrug的胞內釋放，沉默化療耐藥相關的靶基因，并增加化療敏感性，協(xié)同殺傷腫瘤細胞。

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域，更具體地，本發(fā)明涉及一種同時載有siRNA和順鉑前藥的新型酸敏納米載體及其制備方法與應用。

背景技術

化療是腫瘤治療的基石，但是化療藥物缺乏靶向性，腫瘤細胞被殺傷的同時正常細胞也會受到極大損害(肝腎功能障礙/骨髓移植等)，這導致部分患者無法耐受化療副作用而中斷治療。

為解決化療藥物缺乏靶向性的問題，有方法提出利用癌驅動相關基因進行治療。腫瘤細胞中有多種癌驅動相關基因，癌驅動相關基因在腫瘤中相對正常細胞高表達，其與腫瘤的發(fā)生/發(fā)展，侵襲/轉移密切相關。現(xiàn)階段，針對癌驅動相關基因的藥物主要有小分子激酶抑制劑和單克隆抗體，如針對HER2⁺腫瘤的拉帕替尼和曲妥珠單抗。但對癌驅動相關基因的小分子激酶抑制劑和單克隆抗體藥效不高，并且容易造成耐藥，制備成本高，患者經濟負擔重。

也有采用白蛋白紫杉醇的技術方案，白蛋白紫杉醇是將白蛋白納米顆粒作為藥物載體，結合紫杉醇的一種納米化療藥。白蛋白紫杉醇納米藥物具有粒徑小、比表面積大、黏附性好的特點，可提高藥物的生物利用度，形成較高的局部濃度，從而提高療效，減少了紫杉醇的毒副作用。并且，因半胱氨酸酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and richin cysteine，SPARC) 在腫瘤內富集，而白蛋白可與SPARC結合，此特性使化療藥物更好的靶向于腫瘤區(qū)域。 SPARC雖然在腫瘤中富集，但特異性不夠強(普遍存在于正常組織器官中)，化療藥物毒副作用不可避免。

也有采用抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugates，ADCs)的技術方案，抗體偶聯(lián)藥物是將具有靶向性質的抗體和強細胞毒性的藥物(主要是化療藥)偶聯(lián)而成的一種新型抗腫瘤藥物，主要由靶向性的抗體、偶聯(lián)的藥物及連接子構成。例如現(xiàn)在針對HER2⁺乳腺癌的TDM-1, 是將人源化抗HER2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab，Herceptin)與高活性抗有絲分裂的美登素衍生物DM1偶聯(lián)而形成抗體偶聯(lián)藥物。由于DM1具有極強的細胞毒性，未能在臨床上使用。曲妥珠單抗則可靶向結合于HER2⁺乳腺癌細胞，阻斷促進腫瘤生長信號，同時也可激活機體免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞，TDM1可通過其抗體識別、結合并內化進入HER2陽性腫瘤細胞，在腫瘤細胞內解離釋放DM1，從而殺滅腫瘤細胞。而在解離前T-DM1無活性，因此避免了傳統(tǒng)化療藥物對正常組織的損傷作用。不過，抗體偶聯(lián)藥物連接子不穩(wěn)定會使得藥物的全身暴露，能和表達相同抗體的正常組織結合，存在脫靶效應，并且價格昂貴。

RNA干擾(RNA interference,RNAi)技術是近年來發(fā)展迅速的一種治療方式，在多種疾病的治療應用中潛能巨大。和小分子靶向藥物相比，siRNA對靶點的選擇性會更好，能夠特異性結合靶基因并下調靶基因表達，不會影響細胞中其它正常基因的表達。但是RNAi技術在臨床轉化時最大難題是缺少低毒高效的載體將siRNA輸送到病灶部位和細胞內。對于基于RNAi技術的癌癥治療，siRNA在輸送過程需要突破一系列生理屏障，例如如何靶向腫瘤細胞、穿透腫瘤組織和細胞膜、從內涵體高效逃逸，以及在細胞質內有效釋放siRNA等。雖然使用傳統(tǒng)的病毒載體如腺病毒和逆轉錄病毒傳遞siRNA可以克服上述各種生理屏障，但那種方式具有制備困難、siRNA容量小、靶向特異性差、免疫原性強等缺點。

發(fā)明內容