[發(fā)明專利]5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201911154503.3 | 申請日： | 2019-11-22 |
| 公開（公告）號： | CN110922404A | 公開（公告）日： | 2020-03-27 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 管政;李亮;顧問;王懷秋 | 申請（專利權(quán)）人： | 南京正濟醫(yī)藥研究有限公司 |
| 主分類號： | C07D471/04 | 分類號： | C07D471/04 |
| 代理公司： | 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204 | 代理人： | 張超 |
| 地址： | 210000 江蘇省南京市浦*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 羥基 吲哚 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種5?羥基?7?氮雜吲哚的制備方法，以5?X?2?硝基吡啶為原料與芐醇鈉或烷基醇鈉反應(yīng)生成5?R?2?硝基吡啶，經(jīng)格氏試劑關(guān)環(huán)后脫保護制得，其中X為氟、氯或溴；R為芐基、甲基或乙基。該方法反應(yīng)步驟短，產(chǎn)率高，工業(yè)化應(yīng)用前景高。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法。
背景技術(shù)
B淋巴細(xì)胞瘤-2基因簡稱bcl-2(B-cell lymphoma-2),是細(xì)胞凋亡研究中最受重視的癌基因之一。Bcl-2基因(即B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因)是一種原癌基因，它具有抑制凋亡的作用，并且近年來的一些研究已開始揭示這一作用的機制。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的Bcl-2蛋白家族按功能可分為兩類，一類是像Bcl-2一樣具有抑制凋亡作用，如哺乳動物的Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、A1、線蟲Ced-9、牛痘病毒E1B119kD等，而另一類具有促進凋亡作用，如Bax、Bcl-Xs、Bax、Bak、Bik/Nbk、Bid和Harakiri。在動物王國中，大部分細(xì)胞死亡都是通過細(xì)胞凋亡實現(xiàn)的。在脊椎動物中，凋亡途徑主要有兩條，死亡受體途徑和線粒體途徑。在線粒體途徑中，Bcl-2家族的蛋白相互作用，從而調(diào)節(jié)和影響著線粒體外膜通透性(Mitochondrialouter membrane permeabilization,MOMP)。由于膜的通透性，線粒體內(nèi)膜間隙中的蛋白質(zhì)得以進入到細(xì)胞質(zhì)，激活半胱天冬酶，從而使細(xì)胞產(chǎn)生明顯的凋亡特征。MOMP是線粒體凋亡途徑的關(guān)鍵決定因素，不同類別的Bcl-2蛋白對MOMP的控制也是這一過程的核心。
ABT-199是AbbVie研發(fā)的Bcl-2抑制劑，ABT-199治療CLL/SLL的應(yīng)答率為79％(完全應(yīng)答率為22％)，中位持續(xù)應(yīng)答時間為20.5個月；ABT-199治療非霍奇金淋巴瘤的應(yīng)答率為48％(完全應(yīng)答率為7.5％)。ABT-199的療效能夠與obinutuzumab、idelalisib、ibrutinib匹敵，目前美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其用于白血病的治療。
ABT-199的化合物CAS號為1257044-40-8，化合物結(jié)構(gòu)如下：
專利WO2012058392、WO2012071336、WO2010138588等公開了ABT-199的制備方法，其中5-羥基-7-氮雜吲哚作為其重要的起始原料。Organometallics，2010，29:998-1003公開了5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法，以2-氨基吡啶為原料，經(jīng)過溴化、耦合、關(guān)環(huán)、水解等步驟制得，該路線操作繁雜，需大量使用溴素，反應(yīng)不易控制，產(chǎn)率較低。2014年8月第43卷第8期報道了5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法，此文使用7-氮雜吲哚為原料，經(jīng)氫化還原、溴化、脫氫制得5-溴-7-氮雜吲哚，再經(jīng)水解取代制備5-羥基-7-氮雜吲哚，該方法使用到危險的雷尼鎳催化劑，且沒有避免使用大量溴素，仍然限制了工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的：本發(fā)明目的是提供一種5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法，解決了現(xiàn)有的5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法需大量使用溴素，反應(yīng)不易控制，產(chǎn)率較低的問題。
技術(shù)方案：本發(fā)明一種5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法，包括以下步驟：
(1)將5-X-2-硝基吡啶在極性溶劑中與醇鈉反應(yīng)，生成5-R-2-硝基吡啶；
(2)5-R-2-硝基吡啶與格氏試劑在低溫下關(guān)環(huán)，制得5-R-7-氮雜吲哚；
(3)5-R-7-氮雜吲哚脫保護制得5-羥基-7-氮雜吲哚；
反應(yīng)路線如下：
其中：X為氟、氯或溴；R為芐基、甲基或乙基。
進一步的，所述步驟(2)中格氏試劑為乙烯基溴化鎂，關(guān)環(huán)溫度為-45～-40度。
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