[發明專利]一種40000倍二肽類高倍甜味劑的合成方法

在審

• 申請號: 201911151937.8
• 申請日: 2019-11-21
• 公開（公告）號: CN110818774A
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 晏日安;胡南;邱云
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C07K5/072
• 分類號: C07K5/072;C07K1/06
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 桂婷

1.一種40000倍二肽類高倍甜味劑的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛和甲氧甲酰基亞甲基三苯基膦為原料，在溶劑中加熱并冷凝回流反應，得到(E/Z)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯；

(2)(E/Z)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯在鈀碳催化下加氫還原得到3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；

(3)氮氣保護條件下，3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯經二異丁基氫化鋁還原得到3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛；

(4)以S-叔丁基-L-半胱氨酸鹽酸鹽、甲醇、二氯亞砜為原料，加熱并冷凝回流反應，得到S-叔丁基-L-半胱氨酸甲酯；

(5)S-叔丁基-L-半胱氨酸甲酯和N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯二環己胺鹽經EDCI和HOBt縮合，制得N-(N-叔丁氧羰基-4-叔丁酯-L-α-天冬氨酰)-S-叔丁基-L-半胱氨酸-1-甲酯；N-(N-叔丁氧羰基-4-叔丁酯-L-α-天冬氨酰)-S-叔丁基-L-半胱氨酸-1-甲酯在鹽酸-二氧六環溶液中脫除保護基制得N-(L-α-天冬氨酰)-S-叔丁基-L-半胱氨酸-1-甲酯；

(6)N-(L-α-天冬氨酰)-S-叔丁基-L-半胱氨酸-1-甲酯與3-羥基-4-甲氧基苯基丙醛在甲醇中經鈀碳催化加氫還原制得40,000倍甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰]-S-叔丁基-L-半胱氨酸-1-甲酯；

其中40,000倍二肽類高倍甜味劑的名稱為N-{N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰}-S-叔丁基-L-半胱氨酸-1-甲酯，結構式如下所示：

2.根據權利要求1所述的40000倍二肽類高倍甜味劑的合成方法，其特征在于：

步驟(1)中所述的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛和甲氧甲?；鶃喖谆交⒌哪柋葹?：1～1.5；步驟(1)中所述的回流反應的時間為4～24h；步驟(1)中所述的溶劑為四氫呋喃、苯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷中的至少一種。

3.根據權利要求1所述的40000倍二肽類高倍甜味劑的合成方法，其特征在于：

步驟(2)中所述的(E/Z)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯和鈀碳催化劑的摩爾比為1.5～3:1；步驟(2)中所述的加氫還原是指在溶劑存在條件下10～30℃反應16～48h，其中溶劑為甲醇、乙醇、乙酸中的至少一種。

4.根據權利要求1所述的40000倍二肽類高倍甜味劑的合成方法，其特征在于：

步驟(3)中所述的3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯和二異丁基氫化鋁的摩爾比為1～3:1；步驟(3)中所述的還原是指在-78℃反應30～120min；步驟(3)中所述的反應在溶劑存在條件下進行，其中的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚中的至少一種。

5.根據權利要求1所述的40000倍二肽類高倍甜味劑的合成方法，其特征在于：

步驟(4)中所述的原料的加料順序為：在冰浴條件下將甲醇和二氯亞砜混合并攪拌30min～2h后再加入S-叔丁基-L-半胱氨酸鹽酸鹽進行加熱冷凝回流反應；步驟(4)中所述的加熱冷凝回流反應的時間為8～24h；

步驟(4)中所述的S-叔丁基-L-半胱氨酸鹽酸鹽和二氯亞砜的摩爾比為1:0.8～2；步驟(4)中所述的甲醇的量為溶劑量。

6.根據權利要求1所述的40000倍二肽類高倍甜味劑的合成方法，其特征在于：

步驟(5)中所述的S-叔丁基-L-半胱氨酸甲酯、N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯二環己胺鹽、EDCI和HOBt的摩爾比為1：1：1：1～1：2：2：2；步驟(5)中所述的縮合是指在-20℃～25℃反應12～48h。