[發明專利]一種脫N-甲基氟羅沙星的丙烯酮衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201911139623.6
• 申請日: 2019-11-19
• 公開（公告）號: CN111320578A
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發明（設計）人: 馮亞莉;姜亞玲;邵香敏;胡國強
• 申請（專利權）人: 鄭州工業應用技術學院
• 主分類號: C07D215/38
• 分類號: C07D215/38;C07D405/06;C07D401/06;A61P35/00;A61P35/02
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本發明公開了一種脫N?甲基氟羅沙星的丙烯酮衍生物及其制備方法和應用，采用如下式Ⅰ化學結構通式：式I中，芳香環Ar為苯環或取代苯環或呋喃環或吡啶環。本發明的一種脫N?甲基氟羅沙星的丙烯酮衍生物，實現了氟喹啉酮骨架與丙烯酮骨架的有效拼合，進而構筑了新的氟喹諾酮“類查爾酮”化合物，從而增加了新化合物的抗腫瘤活性及抗耐藥性，并降低對正常細胞的毒副作用，可以作為抗腫瘤活性物質開發全新結構的抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明屬于創新藥物合成技術領域，具體涉及一種脫N-甲基氟羅沙星的丙烯酮衍生物，同時還涉及一種脫N-甲基氟羅沙星的丙烯酮衍生物的制備方法，以及其在抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

新藥創新起源于先導物的發現，而基于結構或機制的理性藥物分子設計是發現先導物的有效方法。在結構多樣的藥效團中，丙烯酮結構不僅是天然有效成分查爾酮類化合物的特征結構，同時也是靶向抗腫瘤藥物舒尼替尼的特征藥效團。因此，以丙烯酮為結構片段構建的具有多種藥理活性的化合物被受關注。然而，天然查爾酮類化合物多為多羥基苯環取代的丙烯酮類化合物，因其較差的水溶性導致生物利用度較低，限制臨床上的應用。另外，結合抗菌氟喹諾酮藥物的作用靶點—拓撲異構酶也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點，可將其抗菌活性轉化為抗腫瘤活性，并發現氟喹諾酮C-3羧基并非是抗腫瘤活性所必需的藥效團、可用生物電子等排體替換以提高其抗腫瘤活性。然而，氟喹諾酮C-3羧基用芳基丙烯酮替代的研究尚未見報道。基于此，為改善查爾酮類的水溶性，試圖引入親水性哌嗪基以增加水溶性、提高其生物利用度和生物活性，本發明用氟喹諾酮藥物脫N-甲基氟羅沙星的優勢藥效團“1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-哌嗪-1-基-喹啉-4(1H)-酮”骨架作為芳基丙烯酮結構的取代基，進而設計了新型結構的氟喹諾酮“類查爾酮”衍生物。

為此，本發明的目的是提供一種脫N-甲基氟羅沙星的丙烯酮衍生物，具有抗腫瘤的作用和功效，同時提供一種脫N-甲基氟羅沙星的丙烯酮衍生物的制備方法。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：一種脫N-甲基氟羅沙星的丙烯酮衍生物，其化學結構式如通式Ⅰ所示：

式Ⅰ中Ar為苯環或取代苯環或呋喃環或吡啶環，該類化合物為以下的具體結構的化合物：

本發明的一種脫N-甲基氟羅沙星的丙烯酮衍生物的制備方法，以商業得到的式Ⅱ所示的脫N-甲基氟羅沙星為原料制備而成；

具體制備步驟如下：

1)以式Ⅱ所示的脫N-甲基氟羅沙星為原料，經與羰基二咪唑(CDI)反應制得式Ⅲ所示脫N-甲基氟羅沙星咪唑酰胺化合物，其具體制備方法如下：

取1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-哌嗪-1-基-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸Ⅱ21.0g(60.0mmol)溶解于500mL無水乙腈中，加入羰基二咪唑15.2g(94.0mmol)，混合反應物水浴攪拌回流反應至原料Ⅱ消失。放置室溫，濾集產生的固體，用丙酮重結晶，得脫N-甲基氟羅沙星咪唑酰胺淡黃色結晶物式Ⅲ，產率83.6％，m.p.235～237℃。¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ：3.06～3.68(8H，m，哌嗪-H)，4.68(2H，t，FCH₂)，4.78(2H，t，N-CH₂)，7.55～7.72(2H，m，咪唑-H)，8.07(1H，d，5-H)，8.36(1H，s，咪唑-H)，9.03(1H，s,2-H)；MS(m/z)：406[M+H]⁺，計算(C₁₉H₁₈F₃N₅O₂)：405.38。