[發(fā)明專利]含苯磺酸左氨氯地平水合物的組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911137739.6
• 申請日: 2019-11-08
• 公開（公告）號: CN110882249B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發(fā)明（設計）人: 李環(huán);姚付青;其他發(fā)明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 北京吾為爾創(chuàng)科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/519;A61K31/138;C07D211/90;C07C303/44;C07C309/29;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/02;A61K9/22;A61K9/52;A61K9/08;A61P
• 代理公司: 北京市海問律師事務所 11792
• 代理人: 陳吉云

本發(fā)明涉及含苯磺酸左氨氯地平水合物的組合物及其制備、制劑和用途，特別是(S)?2?[(2?氨基乙氧基)甲基]?4?(2?氯苯基)?6?甲基?1，4?二氫?3，5?吡啶二羧酸?3?乙酯，5?甲酯苯磺酸水合物的組合物及其制備方法和用途。在純水中結(jié)晶并經(jīng)干燥的苯磺酸左氨氯地平水合物的組合物易于工業(yè)化生產(chǎn)，無有機溶劑殘留，熱穩(wěn)定性好，固體制劑的溶出度好。

技術領域

本發(fā)明涉及苯磺酸左氨氯地平技術領域，尤其是含苯磺酸左氨氯地平水合物的組合物、及其制備方法、制劑和用途。

背景技術

氨氯地平由美國輝瑞公司開發(fā)，1994年以商品名“絡活喜”進入中國市場，用于治療高血壓和心絞痛的藥物。氨氯地平是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平組成的消旋體，其左旋體和右旋體藥理學功能不同。右旋氨氯地平缺乏鈣通道阻滯劑活性，是平滑肌細胞遷移的有效抑制劑；左旋氨氯地平是長效鈣通道拮抗劑，具有治療高血壓和心絞痛的作用。因此，現(xiàn)有技術中存在將氨氯地平進行拆分，獲得左旋氨氯地平，基于其長效鈣離子拮抗作用而治療高血壓、心絞痛的技術(例如WO9525722A1、WO0160799A1、WO9310779A1)。

游離堿形式的氨氯地平顯示低穩(wěn)定性，因此優(yōu)選以藥學可接受的酸加成鹽的形式給藥。因此開發(fā)了左旋氨氯地平的不同的酸加成鹽，如苯磺酸左氨氯地平、馬來酸左氨氯地平、煙酸左氨氯地平、天冬酸左氨氯地平等。

在制備相應的氨氯地平或左氨氯地平鹽的水合物中，往往需要使用有機溶劑。如WO03089414A1公開了氨氯地平煙酸鹽二水合物，通過氨氯地平和煙酸在甲醇和異丙醇或水和異丙醇的混合溶劑中重結(jié)晶制備。CN101495451A公開了左氨氯地平樟腦磺酸鹽水合物的制備，其是通過將左氨氯地平游離堿加入異丙醇和蒸餾水的混合物中，并向其中加入樟腦磺酸，經(jīng)攪拌過濾并用異丙醇和蒸餾水洗滌。CN102342937A公開了馬來酸氨氯地平水合物的制備，其采用的溶劑是乙醇、二甲亞砜和去離子水。WO2007017538A2公開了用異丙醇處理氨氯地平苯磺酸鹽，得到其晶體的方法。JP2007015978A公開了將氨氯地平堿與苯磺酸一水合物在乙酸乙酯溶劑中反應得到苯磺酸氨氯地平。KR20120066691A公開了向左旋氨氯地平的乙醇溶液中加入苯磺酸的乙醇溶液，攪拌2小時后加入水，過濾并用水洗滌，得到苯磺酸左氨氯地平水合物。CN105111137B、CN102659672B公開的制備苯磺酸左氨氯地平水合物的方法中，結(jié)晶過程都涉及使用有機溶劑。

可見，現(xiàn)有技術中多是采用有機溶劑制備苯磺酸左氨氯地平水合物。也有少量使用水性介質(zhì)制備苯磺酸左氨氯地平水合物或苯磺酸氨氯地平水合物的技術。WO03/043635A1公開了使用水將苯磺酸氨氯地平鹽從水中制得其水合物。但使用的是苯磺酸氨氯地平或氨氯地平，以及苯磺酸水合物，并非左旋氨氯地平和苯磺酸。CN1152013C公開了將左旋氨氯地平置于水中，加入苯磺酸并攪拌，在氮氣保護下加熱，然后冷卻，結(jié)晶過夜，然后過濾洗滌，得到苯磺酸左旋氨氯地平水合物，但并未就該產(chǎn)物在制劑中的性能參數(shù)進行研究，并提供具有適宜性質(zhì)的特定苯磺酸左氨氯地平水合物組合物。WO2006/043148A1公開了從氨氯地平消旋體中分離左旋體和右旋體的方法，并記載了用左氨氯地平-L-半酒石酸二甲基甲酰胺溶劑化物與水的混合物，向其中加入苯磺酸的水溶液，在氮氣下升溫攪拌，冷卻至室溫并結(jié)晶過夜，獲得左氨氯地平苯磺酸鹽二水合物。該方法需要先制得左氨氯地平-L-半酒石酸二甲基甲酰胺溶劑化物。這些技術方案要么僅是在以分離左旋體為主要目的過程中對左旋氨氯地平鹽或其水合物形式的描述，要么是涉及氨氯地平本磺酸鹽而非左旋氨氯地平本磺酸鹽，要么僅描述了制備水合物的方法，但這些技術方案均未對在純水中制備苯磺酸左氨氯地平水合物的方法進行優(yōu)化，也未對所制得的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的組合物的溶出度、穩(wěn)定性、以及以該水合物組合物進行制劑所獲得的藥物制劑的各方面性能進行實驗研究。可見，現(xiàn)有技術中尚缺乏對苯磺酸左氨氯地平水合物組合物的純水制備方法、以及對以該水合物組合物進行制劑的相關性能效果的研究，更沒有在這些研究成果的基礎上提出具有更為有益的制劑效果的苯磺酸左氨氯地平水合物的組合物產(chǎn)品。