[發明專利]一種噁拉戈利中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201911111562.2
• 申請日: 2019-11-14
• 公開（公告）號: CN110669014B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 郭勝超;呂君江;何東賢;劉艷;余佳
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥高等專科學校
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54
• 代理公司: 重慶天成卓越專利代理事務所(普通合伙) 50240
• 代理人: 譚春艷

本發明公開了一種噁拉戈利中間體的制備方法，其特征在于，按照如下步驟制備：1)將2?氟?3?甲氧基溴苯與乙酰乙酸乙酯在銅催化劑以及L?脯氨酸作用下發生偶聯反應，得到化合物Ⅰ，2)化合物Ⅰ與尿素在對甲苯磺酸存在下發生偶聯成環反應得到化合物Ⅱ，所述對甲苯磺酸與化合物Ⅰ的摩爾比為0.05?0.1:1，3)所述化合物Ⅱ與2?氟?6?三氟甲基芐溴反應得到產物。偶聯成環反應容易，收率高，原材料消耗低。

技術領域

本發明涉及一種噁拉戈利中間體的制備方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

噁拉戈利是由艾伯維等研發出的一種促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑，用于治療中重度子宮內膜異位癥相關的疼痛。

化學名：

sodium 4-({(1R)-2-[5-(2-fluoro-3methoxyphenyl)-3-{[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl}-4-methyl-2,6-dioxo-3,6dihydropyrimidin-1(2H)-yl]-1-phenylethyl}amino)butanoate

化學式：C₃₂H₂₉F₅N₃NaO₅

分子量：653.57

結構式：

目前已知的合成路線有：

路線一 專利文獻US7056927B2公開的路線為：

取代苯乙腈在甲硼烷-四氫呋喃的條件下制備取代芐胺，再與尿素和鹽酸反應制得脲化合物，脲與雙乙烯酮在碘化鈉的條件下關環制得嘧啶酮化合物。嘧啶酮通過溴素上溴，再與Boc保護的手性氨基醇縮合得到帶手性氨基的嘧啶酮化合物。此化合物與另一原料硼酸化合物縮合，再脫Boc，與溴丁酸乙酯反應得到elagolix的乙酯化合物。乙酯通過氫氧化鈉水解，再通過Dowex MSC-1的樹脂純化得到鈉鹽API。

路線二 專利文獻US8765948B2公開的路線為：

從脲化合物開始，與乙酰乙酸叔丁酯在甲苯回流下關環得到嘧啶酮化合物，在氯化碘的條件下進行碘代反應生成碘代嘧啶酮化合物，先與硼酸化合物縮合得到取代基的嘧啶酮化合物，再與Boc保護的手性氨基醇反應得到N-取代的嘧啶酮化合物，再脫Boc，與溴丁酸乙酯反應生成elagolix的乙酯化合物。

路線三 專利文獻US8765948B2公開的路線為：

取代的苯甲?；姿嵋阴プ鳛槠鹗嘉锪希扔门饸浠c還原α位羰基，再與甲磺酰氯反應活化羥基，在四丁基溴化銨的條件下得到袖帶化合物，鋅粉活化，與乙腈反應制得氨基乙酯烯化合物，與氯甲酰苯酯反應得到N-取代的氨基乙酯烯化合物，與Boc保護的手性氨基化合物進行縮合關環，再與取代的溴芐縮合，得到elagolix的高級中間體。再與溴丁酸乙酯反應即生成elagolix的乙酯化合物。

路線四 專利文獻WO2017221144公開的合成路線為：

本路線考慮了匯聚式合成。首先將手性氨基醇與鹵代丁酸酯反應得到手性氨基的酯化合物，再上Boc保護氨基。關鍵中間體溴代嘧啶酮CAS830346-48-0與Boc保護的手性氨基酯反應使嘧啶酮接上手性氨基基團，再與硼酸化合物縮合，脫Boc，得到elagolix的酯化合物。

中國專利文獻CN108586359公開的技術路線為：