[發明專利]一種酞嗪衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201911083133.9
• 申請日: 2019-11-07
• 公開（公告）號: CN110845425B
• 公開（公告）日: 2023-09-08
• 發明（設計）人: 廖晨鐘;田永彬;謝周令;呂笑
• 申請（專利權）人: 合肥工業大學
• 主分類號: C07D237/32
• 分類號: C07D237/32;A61P35/00
• 代理公司: 合肥天明專利事務所(普通合伙) 34115
• 代理人: 金凱

本發明公開了一種酞嗪衍生物及其制備方法和應用，屬于藥物化學領域，本發明制備得到的酞嗪衍生物是良好的PARP和HDAC雙靶點抑制劑。本發明采用藥物拼合原理的設計方法，將上市藥物奧拉帕尼(PARP抑制劑)的基本功能團保留，同時在其尾部引入與HDAC蛋白作用的功能團結構，使得設計的全新化合物可以同時抑制PARP及HDAC，能夠同時發揮兩種抑制劑的優點并充分發揮兩者的聯合效應，獲得低毒、高效的靶向抗腫瘤抑制劑，開發所述酞嗪衍生物在預防和/或治療與PARP、HDAC相關的疾病的藥物中的用途，極具應用價值。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種酞嗪衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

腫瘤是直接威脅人類生命的一種嚴重疾病。在我國，癌癥的發病率僅次于心腦血管疾病，是一種發病率極高的疾病。而且癌癥的發病率和死亡率每年仍在不斷增長。腫瘤治療是世界性的難題，傳統的細胞毒性的抗腫瘤藥物缺乏確定的靶標，因而經常產生嚴重的毒副作用。近年來全球抗腫瘤藥物的研發已經由傳統細胞毒性藥物轉向具有明確靶點的高效、低毒的抗腫瘤新藥開發。其中基于表觀遺傳學的靶向抗腫瘤新藥的發展，已經成為抗腫瘤藥物研究的一個重要方向。

組蛋白與非組蛋白的乙酰化水平在基因翻譯、微管結構和功能、細胞周期等方面起著重要作用。細胞的乙酰化水平在組蛋白乙酰化轉移酶(histone?acetylase，HAT)和組蛋白去乙酰化酶(histone?deacetylase，HDAC)的控制下處于平衡狀態。組蛋白的乙酰化和去乙酰化水平是基因表達調控最重要的驅動力。HAT調節組蛋白的乙酰化水平而產生核小體的松弛狀態改變翻譯活性；HDAC產生去乙酰化作用，導致染色體聚集，翻譯被抑制。HDAC的過度表達已經在包括骨髓瘤細胞在內的大多數腫瘤細胞中被發現。HDAC抑制劑通過改變細胞內乙酰化水平，從而在調節基因的翻譯過程、抑制細胞生長、誘發細胞凋亡或分化、抑制腫瘤細胞血管再生等方面產生抗腫瘤的活性。此外，抑制HDAC的活性還可以改變p53、E2F、微管、Hsp90等一系列蛋白質的活性。這些蛋白同樣也是抗腫瘤藥物的作用靶點。因此，HDAC抑制劑作為抗腫瘤藥已經成為了當前的研究熱點。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白是一個大家族至少包含17名成員，其涉及許多細胞過程，包括DNA損傷反應、染色質重塑、細胞周期調節和細胞死亡。PARP的異常表達與癌癥、氧化應激、炎癥和代謝疾病有關。由于PARP抑制劑可以抑制DNA損傷修復并使腫瘤細胞對DNA損傷劑敏感，PARP長期以來一直是具有吸引力的抗腫瘤藥物靶點

癌癥作為一種復雜的、受多基因調控的惡性疾病，它的發生發展受到多種信號通路的調控。但是單靶點的抗腫瘤藥物常常不能完全殺滅腫瘤細胞，并在用藥一段時間后極易產生耐藥性，因此，“雞尾酒療法”的出現在一定程度上解決了藥物的耐藥問題，但同時也帶來了不容忽視的聯合用藥所產生的缺點。譬如，復雜的藥代動力學特性、難以預測的不良反應、極易發生的藥物之間的相互作用等。值得注意的是，設計一個可以同時作用于兩個或者多個靶點的小分子化合物已經成為當今抗腫瘤藥物的重要趨勢。HDAC和PARP作為抗腫瘤領域重要的靶標，我們期望設計合成HDAC/PARP雙靶點抑制劑，能夠同時發揮兩種抑制劑的優點并充分發揮兩者的聯合效應，獲得低毒、高效的靶向抗腫瘤抑制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種酞嗪衍生物及其制備方法和應用，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種酞嗪衍生物，結構式如下：

式中：

R₁選自

其中n1-n6表示0-3個碳原子；n7和n8表示0-7個碳原子；

R₂選自氫原子、鹵素、烷基；

R₃選自氫原子、鹵素、烷基；