[發明專利]肝靶向藥、其藥物組合物及其用途

在審

• 申請號: 201911083040.6
• 申請日: 2019-11-07
• 公開（公告）號: CN112778398A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 杜心赟
• 申請（專利權）人: 杜心赟
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;A61K38/05;A61P1/16;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/20
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來

式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，及其藥物組合物和用途。該類化合物具有顯著的肝臟靶向特性，在提高藥效的同時，降低循環系統中的藥物濃度，因而降低毒副作用。

技術領域

本發明涉及一種肝靶向藥、其藥物組合物以及它們的用途。

背景技術

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是在全球范圍內導致肝臟疾病的常見原因。中國每年新發乙肝病毒感染人數高達100萬以上，總感染人數達9000萬。根據世界衛生組織(WHO)估計，全球有大約2.57億HBV感染患者。每年約超過65萬人死于HBV相關終末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)。目前，疫苗、核苷(NA)或核苷酸(NUC)類藥物不但能夠降低新感染率(new infection rates)，而且對于堅持長期病毒抑制療法的HBV患者來說，能夠延緩肝病的進展。慢性乙肝的治療目標是延緩或減少肝硬化失代償、肝功能衰竭和HCC的發生，從而改善患者生活質量和延長生存時間。

乙肝表面抗原(HBsAg)陰轉與肝臟功能改善、組織病理改善以及長期預后改善相關，是目前國內外最新慢性乙肝防治指南推薦的理想治療目標，即乙型肝炎的功能性治愈或稱為臨床治愈。然而直接抗病毒藥物(DAA)[如核苷(酸)類似物(NA)]或免疫調節劑[如聚乙二醇化干擾素α(PEG-IFN)]單獨使用實現臨床治愈的作用有限。理論上，NA和PEG-IFN針對HBV發揮不同的抗病毒作用，合理聯用能夠產生協同和互補的效應。目前一些具有新的作用機理的藥物開始進入臨床試驗，如免疫檢查點抑制劑(抗PD-1或抗CTLA-4療法)、衣殼組裝抑制劑(AT-130，NVR-3778，JNJ6379等)、RNAi療法(JNJ3989或ARO-HBV)和細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP，Inhibitors of Apoptosis Proteins)抑制劑(如APG-1387)等(Fanning etal.,Therapeutic strategies for hepatitis B virus infection:towards acure.Nature Reviews Drug Discovery,2019)。

據報道，IAP抑制劑Birinapant在動物模型上能有效地抑制乙肝病毒，尤其是乙肝表面抗原(HBsAg)的復制，這對乙肝的功能性治愈極其重要(G.Ebert et al.,PNAS 2015，112，5803)，但是，因其導致的病人面部神經麻脾而被FDA叫停。Birinapant用于癌癥的臨床試驗正在進行，新的數據相繼報告，面部神經麻脾副作用使其臨床劑量(Dose LimitedToxicity)限制在每周2次22mg/M2，安全劑量是每周17mg/M2或者每周2次17mg/M2(Blood2014,124:3758)。這種副作用很可能是由循環系統藥物所致。蔣盼若等報道，Birinapant也能有效地抑制cIAP-1、cIAP-2和Ras-Raf-MEK-ERK通路，而激活絲裂球介導的內源性凋亡途徑，顯示抗肝癌活性(中國應用生理學雜志，2018年，34524)，用藥小鼠的生存期顯著延長，具有開發成肝癌治療藥物的潛力。

目前，Birinapant正在臨床上試驗治療其它癌癥，如子宮瘤、淋巴白血病、實體瘤、骨髓異常增生綜合癥、頭頸瘤等的效果。Birinapant在高劑量時導致的面部神經麻脾的副作用可能使這些應用受到限制(Blood.2014，124，3758)。

最近，Mo等(Mo et al.,Cell Chemical Biology 2019,26,1)發現，Birinapant可以增強免疫系統的抗癌能力。這將使Birinapant的臨床應用范圍有可能擴大到各種癌癥。

發明內容

為解決上述問題，發明人深入研究了Birinapant的類似物，以期在保持或改善治療效果的前提下，減少對循環系統的毒副作用。例如，發明人制備了下述化合物A和B，并做了相關的大鼠藥代試驗，但無論是口服或注射用藥，化合物A和B完全不能被體內酯酶降解，釋放出有效藥物Birinapant，而且化合物A和B被100％地排泄回收。