[發明專利]紅細胞膜包封海藻酸鈉載三氧化二砷納米載藥系統及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201911055107.5
• 申請日: 2019-10-31
• 公開（公告）號: CN110638790A
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: 蘇靖;連雨玫;邱明豐;袁偉恩;王雪睿
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/46;A61K47/36;A61K33/36;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 31219 上海光華專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 許亦琳;余明偉

本發明提供一種紅細胞膜包封海藻酸鈉載三氧化二砷納米載藥系統及其制備方法和用途，所述系統內含有紅細胞膜包封海藻酸鈉載三氧化二砷納米粒，所述納米粒包括紅細胞膜、海藻酸鈉以及三氧化二砷，所述海藻酸鈉與三氧化二砷形成復合體，所述復合體包載于紅細胞膜內。本發明采用水溶性材料海藻酸鈉包載ATO，制得的RSANs粒徑分布均勻，與游離藥物相比具有顯著的體外緩釋作用。對治療急性早幼粒細胞性白血病和抗腫瘤具有積極的意義。

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑，特別是涉及一種紅細胞膜包封海藻酸鈉載三氧化二砷納米載藥系統及其制備方法和用途。

背景技術

三氧化二砷(Arsenic trioxide，ATO)是中藥砒霜的主要有效成分，20世紀70年代，我國學者首次將其應用于急性早幼粒細胞性白血病(APL)取得了顯著療效。后經大量臨床研究，2000年ATO被FDA批準成為治療APL的一線用藥。在APL的治療中，ATO可以抑制細胞凋亡、誘導細胞分化并發揮抗腫瘤作用。目前注射用ATO已應用于臨床，用于急性早幼粒細胞性白血病及原發性肝癌晚期的治療。然而ATO在血液中易被快速清除，在臨床治療中需每天給藥，同時網狀內皮系統的攝取導致只有極少量的藥物能到達腫瘤部位，由于ATO毒性強烈，增大其給藥劑量，又會使系統性毒性增加，引起肝腎功能、心臟及外周神經性損傷。針對以上問題，也有ATO的現代劑型研究，如Sheldon L A(L.A.Sheldon,Cell cycle,2058-2072,16,2017)使用ATO磁性納米粒子熱敏磁性脂質體(MZFs)通過E2F1-視網膜母細胞瘤蛋白(pRB)來探索無機砷抑制細胞周期進程并將其應用于癌癥治療，Xuecheng Xiao(X.Xiao,Y.Liu,M.Guo,W.Fei,H.Zheng,R.Zhang,Y.Zhang,Y.Wei,G.Zheng and F.Li,Journal ofbiomaterials applications,23-35,31,2016)等人使用聚丙烯酸包封負載ATO的介孔二氧化硅納米粒子來改善砷的藥代動力學特征；近年來以海藻酸鈉納米粒作為藥物載體也逐漸引起關注，Shardool Jain(Shardool Jain and Mansoor Amiji,Biomacromolecules,1074-1085,13,2012)等人通過Tuftsin修飾的海藻酸鈉納米粒包載DNA靶向巨噬細胞，證明其可以有效遞送質粒DNA并實現體外持續的基因表達。

現代研究表明，載ATO納米粒在一定程度上能降低藥物的瞬時血漿濃度從而降低其毒性，實現了藥物在體內的緩釋，但同時也存在著制備過程復雜、緩釋時間不足、載體材料生物相容性不足等問題；而海藻酸鈉則多用于包載藥物單體或高分子化合物，在包載納米顆粒的應用上鮮有報道。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種紅細胞膜包封海藻酸鈉載三氧化二砷納米載藥系統及其制備方法和用途，用于解決現有技術中ATO納米粒制備過程復雜、緩釋時間不足、載體材料生物相容性不足的問題。

為實現上述目的及其他相關目的，本申請將生物相容性良好的紅細胞膜(RBCM)和海藻酸鈉(SA)相結合，制得具有緩釋作用的載藥納米粒RSANs，并對納米粒粒徑、PDI、包封率、載藥量和形態進行表征。同時，體外釋放實驗、體外細胞攝取實驗結果表明該載藥系統可實現緩釋長循環及保效減毒的目的。進一步，通過體內外安全性實驗驗證，將游離三氧化二砷制備成為RSANs后，在一定濃度下無靜脈注射毒性。

本發明提供一種紅細胞膜包封海藻酸鈉載三氧化二砷納米載藥系統，所述系統內含有紅細胞膜包封海藻酸鈉載三氧化二砷納米粒，所述納米粒包括紅細胞膜、海藻酸鈉以及三氧化二砷，所述海藻酸鈉與三氧化二砷形成納米復合物，所述納米復合物包載于紅細胞膜內。

優選地，所述納米粒的粒徑為160-200nm，PDI小于等于0.3。

本發明的另一方面提供了上述載藥系統的制備方法，所述方法包括以下步驟：