[發明專利]一種制備吡啶-2-硫醇的方法

在審

• 申請號: 201911043107.3
• 申請日: 2019-10-30
• 公開（公告）號: CN110606825A
• 公開（公告）日: 2019-12-24
• 發明（設計）人: 孫紹光;周勇
• 申請（專利權）人: 成都海杰亞醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/70
• 分類號: C07D213/70
• 代理公司: 51230 成都弘毅天承知識產權代理有限公司
• 代理人: 李穎

本發明提供了一種制備吡啶?2?硫醇的方法，屬于藥物合成技術領域，以2?鹵代吡啶為原料，與硫脲反應，制備出吡啶?2?硫醇，其工藝路線如下圖：其中，式II為2?鹵代吡啶的化學式，式II中R為H、C1?C6脂肪烴或C1?C6取代的苯基；式II中X為氟、氯、溴或者碘原子；在硫脲酸水溶液中，以2?鹵代吡啶為原料，在80?120℃下，使2?鹵代吡啶轉化完全，控制反應溫度在50?100℃，再加入堿水溶液，繼續反應至中間態完全轉化為吡啶?2?硫醇，再調節溶液至pH為3.6?6.5，之后加入有機溶劑萃取，萃取的次數為3?5次，分液，有機相濃縮至干，得到吡啶?2?硫醇粗品，將粗品加入有機溶劑中重結晶得到吡啶?2?硫醇純品。

方法領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體是一種制備吡啶-2-硫醇的方法。

背景方法

吡啶-2-硫醇及其衍生物廣泛應用于農藥、醫藥中間體等領域，吡啶-2-硫醇是全球最大的成人減肥藥奧利司他(Orlistat)的關鍵中間體合成中的一個核心片段，引入2-巰基吡啶，可以有效控制縮合反應的選擇性，是目前不可替代的、最經濟的一種硫酯保護基團。

奧利司他的生產工藝路線如下：

文獻synlett.2007,Vol.18,第2272-2276頁介紹了一種采用2-碘吡啶與硫氫化鈉反應制備吡啶-2-硫醇的方法，如下路線：

該方法采用2-碘吡啶為原料，原料價格昂貴；用比較便宜的硫氫化鈉在乙二醇和DMSO混合溶劑在高溫下反應，收率可以達到76％，但是該方法主要存在乙二醇與2-碘吡啶反應的副產物和高溫下DMSO的氧化性導致吡啶-2-硫醇被進一步氧化為聯二吡啶硫醚，這些雜質的引入導致產品難于提純，此外大量有機溶劑的使用，產生大量廢液。

文獻Journal of the American Chemical Society 1946，Vol.68,第342頁報道一種采用2-溴吡啶與硫氫化鉀在乙二醇中，150攝氏度高溫反應，以65％收率得到吡啶-2-硫醇，該方法需要150℃的高溫，條件刻薄，耗能高，收率較低。

文獻jcs，1942，第584頁報道了一種2-氯吡啶與硫脲反應，采用叔丁醇鉀和聯吡啶為配體，最后用酸處理反應液得到吡啶-2-硫醇，反應路線如下：

該方法未見收率報道。

發明內容

針對上述現有的制備吡啶-2-硫醇的方法存在反應溫度高，耗能高，且會產生大量有機廢液，產率低下的缺陷。

一種制備吡啶-2-硫醇的方法，以2-鹵代吡啶為原料，與硫脲反應，制備出吡啶-2-硫醇，其工藝路線如下圖：

其中，式II為2-鹵代吡啶的化學式，式II中R為H、C1-C6脂肪烴或C1-C6取代的苯基；式II中X為氟、氯、溴或者碘原子。

本申請的技術方案中，以2-鹵代吡啶為原料，與硫脲在水溶液中反應制備吡啶-2-硫醇，反應條件溫和，該方法綠色環保，獲得的吡啶-2-硫醇產率高，適合工業化生產。

一種制備吡啶-2-硫醇的方法，包括以下步驟：

S1：將硫脲溶解于酸水溶液中，攪拌形成懸濁液；

S2：將2-鹵代吡啶加入上述懸濁液中，控制反應溫度，使2-鹵代吡啶轉化完全，得第一反應溶液；

S3：控制反應溫度，向第一反應溶液中加入堿水溶液，繼續反應至中間態完全轉化為吡啶-2-硫醇，得堿性溶液；所述中間態如式III所示；

S4：向堿性溶液中加入酸至溶液為微酸性，得第二反應溶液；