[發明專利]一種內源性水凝膠新型給藥系統

在審

• 申請號: 201911040991.5
• 申請日: 2019-10-30
• 公開（公告）號: CN112807274A
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 全丹毅
• 申請（專利權）人: 江蘇集萃新型藥物制劑技術研究所有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/42;A61K47/36;C08J3/24;C08L89/00;C08L5/10
• 代理公司: 南京樂羽知行專利代理事務所(普通合伙) 32326
• 代理人: 朱磊

本發明涉及一種新型藥物給藥系統，更具體地涉及可控地釋放藥理活性物質的可生物降解的內源性水凝膠基質，屬于制藥技術領域。本發明的給藥系統，包括：（a）可生物降解的內源性水凝膠基質，其包含蛋白質，多糖和在它們之間提供網絡連接的交聯劑，其中基質中多糖與蛋白質的重量比為約10:90至90:10;和（b）有效量的基質中所含藥物，以提供所需的全身或局部作用。本發明的優點在于其增強的生物相容性。據信在制劑中使用多糖或粘多糖（特別是肝素）可增強血液相容性并顯著降低補體系統的活化。此外，由于水凝膠的聚合物組分是內源的，因此酶促降解的產物也是內源的。

技術領域

本發明涉及一種新型藥物給藥系統，更具體地涉及可控地釋放藥理活性物質的可生物降解的內源性水凝膠基質，屬于制藥技術領域。

技術背景

在過去的十年中，藥物給藥領域發展迅速。特別地，已經開發了許多藥物給藥系統以實現藥理活性物質的受控釋放。

研究的一個領域是在藥物給藥系統中使用“水凝膠”或水溶脹性聚合物基質。水凝膠是可吸收大量水以形成彈性凝膠的網格狀聚合物?！凹虞d”到這種凝膠中的藥理活性物質的釋放通常包括通過溶脹控制擴散機制來進行水的吸收和活性物質的解吸。然而，使用水凝膠有一個顯著缺點，已經嚴重阻礙了水凝膠在藥物給藥系統中的使用，這個缺點是這種制劑通常是不可生物降解的。因此，配制有水凝膠的藥物給藥裝置通常必須在皮下或肌內給藥后去除，或者如果必須直接引入血液中則根本不能使用。因此，使用在人體中降解后不會引起毒性或其他不良反應的水凝膠將是有好處的。

目前僅有幾種類型的可生物降解的水凝膠被報導。它們基于蛋白質，使用白蛋白微球，聚（α氨基酸）等。然而，即使是這些制劑，也已證明在生物相容性方面存在問題。另外，膠原蛋白基質，包括膠原蛋白-粘多糖基質，已經制備出來并將其用于傷口愈合應用以及當做人造皮膚使用的層壓膜中。但是，這些膠原蛋白基質在藥物給藥中的效用是有限的，因為它們不是“血液相容的”。也就是說，這些基質使傷口愈合（例如，通過促進凝血）的作用，使其在藥物輸送系統中不能使用。

發明內容

本發明是一種可生物降解的水凝膠，其具有顯著增強的生物相容性，因為（1）血液相容性得到顯著改善，（2）免疫抗原性降至最低，并且（3）水凝膠被酶降解為內源性無毒化合物。制備新型水凝膠的方法代表了本領域的進一步進步，因為在合成過程中，人們可以小心地控制諸如親水性，電荷和交聯度之類的因素。通過改變所制備的水凝膠的組成，可以控制特定藥物的攝取，水凝膠制劑的降解動力學和總體定時釋放曲線。

本發明的藥物輸送系統，包括：

（a）一種可生物降解的水凝膠基質，其包含蛋白質，多糖和在它們之間提供網格連接的交聯劑，其中基質中多糖與蛋白質的重量比為約10:90至90:10；和

（b）基質內所含的藥物。

本發明還包括制備這種藥物給藥系統的方法，該方法包括將上述成分溶解在水性介質中，使這些成分交聯以提供三維網絡，以及以溶液或液體形式負載選擇的藥物，進入基質。形成的水凝膠的組成可以在合成過程中變化，從而改變親水性，電荷和交聯度。

由于本發明的系統是血液和組織相容的，因此它們可以根據多種給藥方式，例如口服，腸胃外給藥等用于給藥多種藥物。

如上所述，新型水凝膠的主要優點在于其增強的生物相容性。據信在制劑中使用多糖或粘多糖（特別是肝素）可增強血液相容性并顯著降低補體系統的活化。此外，由于水凝膠的聚合物組分是內源的，因此酶促降解的產物也是內源的。

附圖說明

圖1為本發明一個實施例的制備流程圖。

圖2為白蛋白-肝素微球的制備流程圖。

圖3為肝素含量曲線圖。

圖4為合成物中EDC含量示意圖。

圖5為緩沖液的離子強度圖。