[發明專利]一種制備藥物或藥物中間體單晶或無定型物的方法

在審

• 申請號: 201911039683.0
• 申請日: 2019-10-29
• 公開（公告）號: CN110607554A
• 公開（公告）日: 2019-12-24
• 發明（設計）人: 王健君;范慶瑞;周昕;薛涵;呂健勇
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所;中國科學院大學
• 主分類號: C30B7/08
• 分類號: C30B7/08;C30B29/54
• 代理公司: 11535 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 劉元霞

本發明涉及單晶制備技術領域，具體是涉及一種制備藥物或藥物中間體單晶或無定型物的方法。所述方法以溶液凍結誘導藥物或藥物中間體的成核與結晶，在溶液的凍結過程中實現溶解的藥物或藥物中間體的結晶，快速有效的制備藥物或藥物中間體的單晶或無定型物。同時，解決傳統藥物或藥物中間體單晶培養中難以結晶分子的單晶或無定型物制備問題。所述方法首次實現極低溶液濃度下藥物或藥物中間體單晶或無定型物的獲取；還解決了高濃度下由于藥物或藥物中間體的聚集過快而導致的單晶形成不易控制、易形成多晶，孿晶等問題。所述方法適用范圍廣，對于現有的藥物或藥物中間體均適用。

本申請要求2018年10月30日向中國國家知識產權局提交的專利申請號為2018112806394，發明名稱為“一種制備與培養藥物或藥物中間體單晶的方法”的在先申請的優先權，該在先申請的全文通過引用的方式結合于本申請中。

技術領域

本發明涉及單晶或無定型物的制備技術領域，具體是涉及一種利用溶液凍結誘導藥物或藥物中間體結晶或形成無定型物的方法，該方法適用于任何能溶解于溶劑的藥物或藥物中間體的單晶或無定型物的制備。

背景技術

藥物，無論是天然藥物(如植物藥、抗生素、生化藥物等)、合成藥物還是基因工程藥物，就其化學本質而言都是一些如C、H、O、N、S等化學元素組成的化學品。然而藥物不僅僅是一般的化學品，它們是生物體用來預防、治療、診斷疾病，或為了調節生物體功能、提高生活質量、保持生物體機體健康的特殊化學品。

而藥物中間體一般而言是指那些專門用來生產藥物的關鍵原料，如用來生產頭孢菌素的關鍵中間體6-APA(6-氨基青霉烷酸)、7-ACA(7-氨基頭孢烷酸)和7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸)，各種頭孢菌素側鏈，以及用于喹諾酮類藥品生產的哌嗪及其衍生物等，而不包括那些用于藥物生產的基本化工原料，如乙醇、乙酸等。

目前，藥物或藥物中間體結晶的方法被廣泛研究，常用的方法有溶劑緩慢揮發法、降溫法、液相擴散法和氣相擴散法等。但是上述方法普遍存在晶體成核與生長可控性差、容易產生多晶或孿晶等問題。本領域公知純度高的藥物或藥物中間體對提高人類的生活質量十分關鍵。因此如何高效制備完美藥物或藥物中間體單晶對工業生產及基礎研究具有重要的意義。另外，無定型藥物或無定型藥物中間體由于可以更好的被人體吸收，對于醫藥工業生產及基礎研究也同樣具有重要的意義。

發明內容

針對現有技術在藥物或藥物中間體單晶或無定型物的制備方法上的不足，本發明旨在提供一種利用藥物或藥物中間體溶液的凍結和任選地熟化來控制藥物或藥物中間體的供給和聚集速率從而制備藥物或藥物中間體單晶或無定型物的方法；本發明首次通過凍結溶液的方式實現對藥物或藥物中間體的單晶或無定型物的可控制備，即通過控制藥物或藥物中間體溶液的凍結和任選地熟化過程，實現對藥物或藥物中間體(即藥物或藥物中間體)供給速率和聚集速率的調控，從而調控藥物或藥物中間體是否可以成核結晶及其晶體生長情況，實現高效制備藥物或藥物中間體的單晶或無定型物。

本發明目的是通過如下技術方案實現的：

一種制備藥物或藥物中間體的單晶或無定型物的方法，所述方法包括如下步驟：

(a1)配制藥物或藥物中間體的溶液，其中，配制所述溶液的溶劑為可凍結的溶劑；

(a2)對步驟(a1)的藥物或藥物中間體的溶液進行凍結，任選地熟化，制備得到含有藥物或藥物中間體的單晶或無定型物和凍結態溶劑的混合體系；任選地，

(a3)從步驟(a2)的混合體系中分離得到藥物或藥物中間體的單晶或無定型物。

本發明中，所述可凍結的溶劑是指可在一定溫度、一定壓力下，形成固態的溶劑。

本發明中，所述藥物包括天然藥物(植物藥、抗生素、生化藥物)、合成藥物和基因工程藥物。