[發明專利]靶向殺死癌細胞的復合多肽分子及其制備方法

在審

• 申請號: 201911036963.6
• 申請日: 2019-10-29
• 公開（公告）號: CN112724258A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 劉啟頌
• 申請（專利權）人: 深圳市第二人民醫院
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C07K1/04;C07K1/16
• 代理公司: 深圳中一聯合知識產權代理有限公司 44414
• 代理人: 方良

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種靶向殺死癌細胞的復合多肽分子及其制備方法。所述復合多肽分子包括沒食子酸、裂解肽、以及連接在所述沒食子酸和所述裂解肽之間的MMP?2特異性識別降解的多肽底物。在該復合多肽分子中，帶負電的沒食子酸小分子可有效中和裂解肽的正電性和裂膜活性，從而可以有效防止裂解肽在體內循環過程中對正常細胞的損害，而當復合多肽分子進入癌組織后，由于癌細胞會分泌大量MMP?2蛋白，該MMP?2蛋白會識別降解連接在沒食子酸和裂解肽之間的多肽底物，從而釋放出自由的裂解肽，這樣可以實現靶向殺死癌細胞的效果。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種靶向殺死癌細胞的復合多肽分子及其制備方法。

背景技術

在惡性腫瘤的治療中，化療一直占據著不可替代的地位，但其在臨床上的治療效果有限，主要原因在于腫瘤細胞對化療藥物產生了耐藥性。因此，如何發展一種可克服耐藥性的治療方案是癌癥治療中的重要問題。

基質金屬蛋白酶(Matrix metallo proteinases，MMPs)是一組依賴Ca²⁺、Zn²⁺等金屬離子作為輔助因子的細胞外酶，在細胞外基質的降解中起重要作用。MMP-2是MMPs家族成員之一，MMP-2屬于明膠酶類，主要通過特異性降解腫瘤細胞突破基底膜(BM)的主要成分IV、V型膠原而在腫瘤的侵襲轉移中起重要作用。

裂解肽(Lytic Peptide)可以裂解生物膜，可以破壞對人類有害的癌細胞、細菌等的細胞膜，因而在治療癌癥、細菌感染等方面具有很好的前景。而且裂解肽與常規化療試劑不同，它的作用機制中不涉及到特定的胞內組分，而是針對于生物普遍必須的生物膜，因此不容易出現耐藥性等問題。目前對裂解肽的機理研究認為：裂解肽插入生物膜，寡聚形成孔道，進而破壞細胞膜，殺死細胞；由于生物膜由帶負電的磷脂雙分子層構成，因此，正電性和兩親性是裂解肽的必要特征。

然而，裂解肽對正常細胞也有殺傷作用，裂解肽在體內循環中，亦會作用于正常細胞，導致裂解肽不能很好地靶向殺死癌細胞。因此，現有技術有待改進。

發明內容

本發明的目的在于提供一種靶向殺死癌細胞的復合多肽分子及其制備方法，旨在解決裂解肽不能靶向殺死癌細胞的技術問題。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明一方面提供一種靶向殺死癌細胞的復合多肽分子，所述復合多肽分子包括沒食子酸、裂解肽、以及連接在所述沒食子酸和所述裂解肽之間的MMP-2特異性識別降解的多肽底物。

本發明提供的復合多肽分子包括沒食子酸和裂解肽，而且通過MMP-2特異性識別降解的多肽底物將兩者連接；在該復合多肽分子中，帶負電的沒食子酸小分子可有效中和裂解肽的正電性和裂膜活性，從而可以有效防止裂解肽在體內循環過程中對正常細胞的損害，而當復合多肽分子進入癌組織后，由于癌細胞會分泌大量MMP-2蛋白，該MMP-2蛋白會識別降解連接在沒食子酸和裂解肽之間的多肽底物(即MMP-2特異性識別降解的多肽底物)，從而釋放出自由的裂解肽，這樣可以實現靶向殺死癌細胞的效果。

本發明另一方面提供一種上述復合多肽分子的制備方法，該制備方法包括采用多肽固相合成法合成所述復合多肽分子。

本發明提供的復合多肽分子的制備方法工藝簡單成本低，可以在多肽固相合成儀上實現，最終得到的復合多肽分子包括沒食子酸、裂解肽、以及連接在沒食子酸和裂解肽之間的MMP-2特異性識別降解的多肽底物，可以實現靶向殺死癌細胞的效果。

附圖說明

圖1為本發明實施例中復合多肽分子的結構示意圖；

圖2為本發明實施例中復合多肽分子在癌組織中靶向作用示意圖；

圖3為本發明實施例中裂解肽對癌細胞MG-63的作用效果圖；