[發(fā)明專(zhuān)利]多肽RLY4及其促進(jìn)肝再生和抑制肝細(xì)胞凋亡的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911014727.4
• 申請(qǐng)日: 2019-10-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110627866B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-10-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張時(shí)群;盧肖宇;王華;李天然
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣州領(lǐng)晟醫(yī)療科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K5/11
• 分類(lèi)號(hào): C07K5/11;A61K38/07;A61P1/16
• 代理公司: 廣州三環(huán)專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發(fā)明公開(kāi)了一種多肽及其促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和/或抑制肝細(xì)胞凋亡的用途。本發(fā)明的能促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和/或抑制肝細(xì)胞凋亡的多肽，其氨基酸序列與SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列相比，具有3/4以上的序列一致性，多肽長(zhǎng)度為4個(gè)氨基酸，具有分子量小、易于合成、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)，因此本發(fā)明的多肽在肝病治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及細(xì)胞增殖與凋亡技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種多肽RLY4及其促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和/或抑制肝細(xì)胞凋亡的用途。

背景技術(shù)

肝臟是人體內(nèi)最大的內(nèi)臟器官(約占人體總質(zhì)量的2.5％)，同時(shí)也是中心代謝器官。發(fā)揮肝功能的主要是實(shí)質(zhì)細(xì)胞，它們占到肝臟細(xì)胞總量的80％。肝細(xì)胞發(fā)揮了一系列作用，包括制造血漿、合成載體蛋白、對(duì)消化物的解毒、共軛及荷爾蒙的分泌、調(diào)節(jié)血脂與氨基酸的合成及代謝等。

細(xì)胞凋亡(apoptosis)是細(xì)胞在特定環(huán)境下的主動(dòng)自殺過(guò)程。細(xì)胞凋亡是Kerr等人1972年在研究肝臟局部缺血時(shí)觀察到細(xì)胞調(diào)亡和死亡的兩個(gè)不同圖型。細(xì)胞凋亡的特征是細(xì)胞皺縮，細(xì)胞膜呈胞狀突起，形成凋亡小體，核碎片和核DNA降解等異常現(xiàn)象。細(xì)胞凋亡是臨床許多疾病病理變化的主要特征，特別是在肝臟疾病中，肝細(xì)胞凋亡是引起肝臟損害的重要因素。肝細(xì)胞凋亡在肝臟病變機(jī)制中起著重要作用，死亡受體通路的紊亂被認(rèn)為是激發(fā)急/慢性肝損傷發(fā)生的重要原因之一。近年來(lái)研究表明肝細(xì)胞凋亡廣泛參與了多種肝病的病理過(guò)程，包括肝衰竭、病毒性肝炎、肝纖維化、肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝和自身免疫性肝病等。

肝衰竭(liver failure，LF)是由病毒、藥物、酒精等多種因素引起的重型肝臟損害，導(dǎo)致其解毒、排泄、合成等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、重度黃疸、腹水、肝性腦病甚至消化道出血等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病死率極高，是肝病科臨床常見(jiàn)的危急重癥之一。《2012年版肝衰竭診療指南》根據(jù)其病理特征和疾病進(jìn)程的不同，將肝衰竭分為急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)、亞急性肝衰竭(subacuteliver failure，SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure，CLF)。肝衰竭是臨床急危重癥，至今仍缺乏療效確切的特效藥物，因而成為世界性的難治病種之一，盡管人工肝和肝移植是行之有效的治療方法，但是其昂貴的費(fèi)用、肝源的緊缺及排斥反應(yīng)等導(dǎo)致該治療方法無(wú)法在我國(guó)得到廣泛的推廣使用。目前對(duì)于新的治療上述肝疾病的藥物和方法存在迫切需求。

RLY4為含有4個(gè)氨基酸(RLYE)的多肽，有報(bào)道顯示，RLY4可以抑制血管表皮生長(zhǎng)因子(VEGF)誘導(dǎo)的血管新生，可用于腫瘤、濕性黃斑變性等疾病的治療(參見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利CN108350029A，以及非專(zhuān)利文獻(xiàn)1、2、3)，但尚未見(jiàn)RLY4用于促進(jìn)肝細(xì)胞再生和抑制肝細(xì)胞凋亡的報(bào)道。

非專(zhuān)利文獻(xiàn)1：Baek YY,et al.The tetrapeptide Arg-Leu-Tyr-Glu inhibitsVEGF-induced angiogenesis.Biochem Biophys Res Commun.2015Aug7；463(4):532-7；

非專(zhuān)利文獻(xiàn)2：Baek YY,et al.Arg-Leu-Tyr-Glu tetrapeptide inhibits tumorprogression by suppressing angiogenesis and vascular permeability via VEGFreceptor-2antagonism.Oncotarget.2017Feb 14；8(7):11763-11777；