[發(fā)明專利]作為因子XIA抑制劑的具有雜環(huán)P2′基團的大環(huán)化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911001057.2
• 申請日: 2015-01-30
• 公開（公告）號: CN110845498B
• 公開（公告）日: 2023-02-17
• 發(fā)明（設計）人: J·R·科爾特;I·德盧卡;方天安;楊武;王裕豐;A·K·迪爾格;K·B·帕比塞蒂;W·R·尤因;朱曄恒;R·R·韋克斯勒;D·J·P·品托;M·J·奧瓦特
• 申請（專利權(quán)）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07D471/18
• 分類號: C07D471/18;C07D487/08;C07D471/08;C07D239/36;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00;A61P13/12;A61K31/439;A61K31/4162;A61K31/506
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 郭杰

1.式(I)化合物、其立體異構(gòu)體或藥用鹽：

其中：

環(huán)A獨立地選自6元芳基及5至6元雜環(huán)基，其中所述芳基及雜環(huán)基任選在化合價容許的情況下經(jīng)一個或多個R⁴取代；

環(huán)B為任選在化合價容許的情況下經(jīng)一個或多個R³取代的5至6元雜環(huán)基，或包含碳原子及1至4個選自N及NR^3c的雜原子且任選在化合價容許的情況下經(jīng)一個或多個R³取代的5至6元雜環(huán)基；

G¹為其中G³獨立地選自N及CR^8a且G⁴獨立地選自N及CR^8e；

X獨立地選自C_4-8亞烷基及C_4-8亞烯基，其中所述亞烷基及亞烯基經(jīng)R¹及R²取代；或者所述亞烷基及亞烯基的一個或多個碳原子可經(jīng)以下基團替代：O、C＝O、S(＝O)_p、S(＝O)_pNH及NR¹⁵；

Y獨立地選自-CH₂NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)_pNH-、-NHS(＝O)_p-及C_1-2亞烷基；

R¹及R²獨立地選自H、D、鹵素、鹵代C_1-6烷基、任選經(jīng)R⁶取代的C_1-6烷基、羥基及任選經(jīng)R⁶取代的C_1-6烷氧基及任選經(jīng)R⁶取代的C_3-6環(huán)烷基；任選地，在R¹及R²連接至相同碳原子時，它們一起形成氧代基團或C_3-6環(huán)烷基；任選地，在R¹及R²連接至彼此相鄰的碳原子時，它們一起形成鍵或碳環(huán)基；任選地，R¹及R¹⁵或R²及R¹⁵一起形成環(huán)；

R³獨立地選自H、NO₂、＝O、鹵素、鹵代C_1-6烷基、任選經(jīng)R⁶取代的C_1-4烷基、任選經(jīng)R⁶取代的C_2-4烯基、任選經(jīng)R⁶取代的C_2-4炔基、CN、- (CH₂)_n-OR⁵、-(CH₂)_n-NR⁵R⁵、-(CH₂)_n-C(＝O)R⁵、-(CH₂)_n-C(＝O)OR⁵、-(CH₂)_n-NR⁹C(＝O)OR⁵、-(CH₂)_n-NR⁹C(＝O)R⁵、-(CH₂)_n-NR⁹C(N-CN)NHR⁵、-(CH₂)_n-NR⁹C(NH)NHR⁵、-(CH₂)_n-N＝CR⁹NR⁵R⁵、-(CH₂)_n-NR⁹C(＝O)NR⁵R⁵、-(CH₂)_n-C(＝O)NR⁵R⁵、-(CH₂)_n-NR⁹C(＝S)NR⁹C(＝O)R⁵、-(CH₂)_n-S(＝O)_pR⁵、-(CH₂)_n-S(＝O)_pNR⁵R⁵、-(CH₂)_n-NR⁹S(＝O)_pNR⁵R⁵、-(CH₂)_n-NR⁹S(＝O)_pR⁵、-(CH₂)_n-C_3-10碳環(huán)基及-(CH₂)_n-4至10元雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基及雜環(huán)基任選經(jīng)R⁶取代；任選地，該雜環(huán)基上的兩個相鄰R³基團可形成任選經(jīng)R⁶取代的環(huán)；

R^3c獨立地選自H、D、鹵代C_1-6烷基、任選經(jīng)R⁶取代的C_1-4烷基、-(CH₂)_1-2-OH、-C(＝O)C_1-4烷基、-(CH₂)_1-2-C(＝O)OH、-C(＝O)OC_1-4烷基、-S(＝O)_pC_1-6烷基、-(CH₂)_n-C_3-10碳環(huán)基及-(CH₂)_n-4至10元雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基及雜環(huán)基任選經(jīng)R⁶取代；

R⁴獨立地選自H、OH、NH₂、鹵素、CN、C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-CH₂OH、-C(＝O)OH、-CH₂C(＝O)OH、-CO₂(C_1-4烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-4烷基)、-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、-S(＝O)₂C_1-4烷基、-S(＝O)₂NH₂、C_3-6環(huán)烷基、芳基及5至6元雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)基任選經(jīng)R⁶取代；

R⁵獨立地選自H、任選經(jīng)鹵素、羥基、C_1-6烷氧基、羧基、羥基羰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、經(jīng)取代的氨基取代的C_1-4烷基、-(CH₂)_n-C_3-10碳環(huán)基及-(CH₂)_n-4至10元雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基及雜環(huán)基任選經(jīng)R⁶取代；或者，R⁵及R⁵與它們所連接的氮原子一起形成任選經(jīng)R⁶取代的雜環(huán)；

R⁶獨立地選自H、D、-(CH₂)_n-OH、＝O、-(CH₂)_nNH₂、-(CH₂)_nCN、鹵素、C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C(＝O)OH、-(CH₂)_n-C(＝O)NH₂、-(CH₂)_n-C(＝O)OC_1-4烷基、-(CH₂)_n-OC_1-4烷基、-(CH₂)_n-C_3-10碳環(huán)基、-(CH₂)_n-4至10元雜環(huán)基及-O-4至10元雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基及雜環(huán)基任選經(jīng)R¹⁰取代；

R⁷獨立地選自H、羥基、C_1-6烷氧基、鹵素、氨基、鹵代C_1-3烷基及C_1-3烷基；

R^8a獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nNH₂、-CH₂CHF₂、-CCH₃F₂、-CF₃、OH、OCH₃、OCF₃、OCHF₂、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHCH₂CF₃、-C(＝O)NHCH₂Ph、-NHC(＝O)OCH₃、-NHC(＝O)CF₃、

及

R^8b獨立地選自H及F；

R^8c獨立地選自H、F、Cl、甲基、乙基、異丙基、OCHF₂及OCH₃；

R^8d獨立地選自H、F及Cl；

R^8e獨立地選自H、F及Cl；

R⁹為H或C_1-6烷基；

R¹⁰獨立地選自H、任選經(jīng)R¹¹取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、任選經(jīng)R¹¹取代的芳基、-(CH₂)_n-任選經(jīng)R¹¹取代的C_3-6環(huán)烷基、-(CH₂)_n-O-任選經(jīng)R¹¹取代的4至10元雜環(huán)基、鹵素、-(CH₂)_nCN、NO₂、＝O、-C(＝O)NR¹²R¹²、-(CH₂)_nC(＝O)OR¹²、-Si(C_1-4烷基)₃、-(CH₂)_n-OR¹²、-(CH₂)_n-NR¹²R¹²、-S(＝O)_pC_1-6烷基、-NR¹²S(＝O)_pC_1-6烷基、-S(＝O)_pNR¹²R¹²及-C(＝NOH)NH₂；

R¹⁰'獨立地選自H、任選經(jīng)R¹¹取代的C_1-6烷基、芳基、-(CH₂)_n-任選經(jīng)R¹¹取代的C_3-6環(huán)烷基及-(CH₂)_n-O-任選經(jīng)R¹¹取代的4至10元雜環(huán)基；

R¹¹在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、鹵素、C_1-5烷基、-(CH₂)_n-OH、C_3-6環(huán)烷基、苯基及雜環(huán)基；

R¹²在每次出現(xiàn)時獨立地選自H、任選經(jīng)R¹¹取代的C_1-5烷基、C_3-6環(huán)烷基、苯基及雜環(huán)基，或R¹²及R¹²與它們所連接的氮原子一起形成任選經(jīng)C_1-4烷基取代的雜環(huán)；

R¹⁵為H或C_1-6烷基；

n在每次出現(xiàn)時為獨立地選自0、1、2、3及4的整數(shù)；

p在每次出現(xiàn)時為獨立地選自0、1及2的整數(shù)；

其中雜環(huán)、雜環(huán)基或雜環(huán)基團為穩(wěn)定的3、4、5、6或7元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)或7、8、9、10、11、12、13或14元多環(huán)雜環(huán)，其為飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，且其含有碳原子及1、2、3或4個獨立選自N、O及S的雜原子；

其中雜環(huán)基包括雜芳基；

其中芳基為含有6至10個碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳族烴；且

其中C_6-10芳基為苯基環(huán)或萘基環(huán)。