[發明專利]遮光劑及其組合物

在審

• 申請號: 201910981539.2
• 申請日: 2019-10-16
• 公開（公告）號: CN110585213A
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發明（設計）人: 馮杰;張甡午;劉永波;陳桔英
• 申請（專利權）人: 江蘇知原藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K47/18;A61K47/22;A61K47/69;A61P19/02;A61P29/00
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本發明揭示了一種遮光劑，該遮光劑為氨茴酸尿囊素復合鹽。本發明還揭示了一種光穩定性較高的甲氨蝶呤制劑/組合物，該制劑/組合物包括甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素復合鹽。

技術領域

本發明涉及一種遮光劑及其組合物及其制備方法。

背景技術

類風濕性關節炎(rheumatoidarthritis,RA)是一種以關節滑膜炎癥為主、累及全身的自身免疫性疾病。甲氨蝶呤(MTX)作為目前治療類風濕性關節炎的首選核心藥物，可調節患者的異常免疫，顯著減少軟骨破壞和骨質侵蝕，控制骨病變加重，阻止或延緩關節破壞，減少殘疾，在控制病程進展的治療中具有重要地位。

然而，甲氨蝶呤（不溶于水、乙醇等，但溶于酸或堿性溶液）具有光不穩定性，在曝光量大的情況下導致甲氨蝶呤含量下降及生成類似物，從而增加有害的類似物，使作為活性物質的效力降低，長期大量服用導致的患者不良反應，降低患者的用藥順應性。

由于這樣的甲氨蝶呤的光不穩定性，需要在制備和保存過程中對其避光保存，提高甲氨蝶呤制劑的穩定性，有利于降低藥物的毒副作用，提高臨床應用過程中的患者適應性。

對于這種光不穩定的藥物的制劑化，為了提高其穩定性已知有幾種方法，如：

專利CN109475557公開了一種通過薄膜包衣，在薄膜包衣層和未包衣片中含有鐵的氧化物，而抑制了作為有效成分的甲氨蝶呤因光所致的含量降低和類似物的生成，確保其光穩定性。但該方法引入了鐵的氧化物成分，該成分在酸或堿的作用下會形成鐵離子，鐵離子對常規的一此化學反應有加速催化作用，將對產品的質量和療效造成較大影響。

專利CN109985248A為了解決甲氨蝶呤制劑光穩定性問題，利用多巴胺或甲基多巴在堿性條件下聚合形成聚多巴胺或聚甲基多巴包裹在介孔材料表面阻礙甲氨蝶呤的釋放，提高甲氨蝶呤的光穩定性，降低甲氨蝶呤的毒副作用，提高患者適應性。

CN102164606為了解決甲氨蝶呤制劑光穩定性問題，在含有透明質酸-甲氨蝶呤綴合物的藥物組合物中添加光穩定化劑。該“光穩定化劑”的用語是指具有從處于由光照引起的激發態的分子吸收能量的消光效果、可捕捉自由基的自由基捕捉效果、或這兩方面的效果的物質。作為消光劑，優選具有抑制由320～430nm的光照所激發的HA-MTX綴合物發出的熒光生成的效果(消光效果)的物質。可適用于本發明的具有消光效果或/和自由基捕捉效果的光穩定化劑的例子包括下述(a)～(c)的化合物。

(a)含硫的無機酸或有機酸以及它們的鹽

該化合物組包括例如硫代硫酸鈉、巰基乙酸、巰基乙酸銨、巰基乙酸鈉、巰基乙酸鉀、巰基乙酸乙酯、硫代蘋果酸、硫代蘋果酸銨、硫代蘋果酸鈉、硫代蘋果酸鉀、巰基丙酸、巰基丙酸銨、巰基丙酸鈉和巰基丙酸鉀。

優選的化合物為硫代硫酸、硫代硫酸鈉、巰基乙酸、巰基乙酸銨、巰基乙酸鈉、巰基乙酸鉀和巰基乙酸乙酯。

特別優選的化合物為硫代硫酸、硫代硫酸鈉和巰基乙酸鈉。

(b)芳香族氨基酸衍生物及其鹽

該化合物組包括例如N-乙酰基色氨酸、色氨酸、色氨酸甲酯、色氨酸乙酯、酪氨酸和苯丙氨酸以及它們的鹽。

優選的化合物為N-乙酰基色氨酸和色氨酸。

特別優選的化合物為N-乙酰基色氨酸。

這些氨基酸衍生物的鹽，沒有特別的限制，包括例如鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等酸加成鹽；和鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋅鹽、鐵鹽、銨鹽、四丁基銨鹽等堿加成鹽。

(c)羥基苯甲酸類及其鹽