[發明專利]5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑的緩釋微片膠囊及其制備方法

在審

• 申請號: 201910971221.6
• 申請日: 2019-10-14
• 公開（公告）號: CN112716916A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 蔣海松
• 申請（專利權）人: 蔣海松
• 主分類號: A61K9/62
• 分類號: A61K9/62;A61K31/137;A61P25/24;A61K9/36
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將5?羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑制成緩釋微片再填充到膠囊中制成的微片型緩釋膠囊劑及其制備方法。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是用于重度抑郁癥治療的5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑及其緩釋微片膠囊制劑的制備方法，包括鹽酸文拉法辛緩釋微片膠囊和琥珀酸去甲文拉法辛緩釋微片膠囊。

背景技術

文拉法辛和去甲文拉法辛都是5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取抑制劑，臨床用于重度抑郁癥、焦慮癥的治療，臨床上常用的劑型包括片劑、緩釋膠囊及緩釋片劑等。鹽酸文拉法辛緩釋膠囊劑專利公開號為CN1278165A，采用擠出滾圓工藝制備含有鹽酸文拉法辛的微丸，將微丸包緩釋層制成緩釋微丸，再填充膠囊制成緩釋膠囊。

擠出滾圓工藝制備鹽酸文拉法辛緩釋膠微丸時，需要特殊的擠出設備和滾圓設備，該工藝路線的單次生產收率較低，需要將達不到粒徑要求的物料重新擠出、滾圓，多次處方才能獲得較高的收率，因此，生產的連續性很差。此外，由于微丸粒徑范圍較寬，采用流化床包衣時不同粒徑的微丸包衣厚度不一致，粒徑大的微丸包衣層較厚，粒徑小的微丸包衣較薄，導致不同粒徑的微丸釋放曲線有差異，這樣造成溶出曲線的重復性較差。流化床包衣工藝時間長，能耗較大，生產成本偏高，不利于降低生產成本。

發明內容

本發明采用緩釋微片的方式制成了鹽酸文拉法辛緩釋微片膠囊和去甲鹽酸文拉法辛緩釋微片膠囊，生產工藝步驟包括：用濕法造粒機或流化床將藥物或藥物與輔料的混合物制成顆粒，在顆粒中加入潤滑劑混合均勻制成適合壓片的顆粒，將顆粒用壓片機壓成直徑2-6mm的圓形微片，可以選擇性在片芯外包隔離層再包緩釋層，或直接在片芯外包緩釋層，制成緩釋微片。還可以任選在緩釋層外包薄膜衣層。將制成的緩釋微片填充膠囊制成膠囊劑。

各主要制備步驟描述如下。

1)濕法造粒：可以采用濕法混合造粒機或流化床頂噴造粒設備造粒。粘合劑材料可以選自纖維素衍生物、聚丙烯酸樹脂、聚維酮類物質。

纖維素衍生物包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素等。聚丙烯酸樹脂包括商品名為尤特奇S100、尤特奇RS，尤特奇RS、尤特奇L100等；還包括甲基丙烯酸樹脂的水分散體，商品化產品為尤特奇NE30D、尤特奇L30D-55及他們的混合物；聚維酮材料包括聚維酮k30，聚維酮K90，共聚維酮S630等。

聚丙烯酸樹脂類粘合劑可以選擇性添加增塑劑和抗粘劑。增塑劑包括檸檬酸三乙酯，醋酸甘油酯等；抗粘劑可以選擇單硬脂酸甘油酯、單雙硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉等。

2)混合潤滑劑：將制成的顆粒加入適量的潤滑劑、助流劑混合均勻。潤滑劑可以選自硬脂酸鎂、硬脂酸，硬脂富馬酸鈉，氫化植物油、淀粉等；助流劑選自滑石粉、二氧化硅等。

3)壓片：壓片的圓形沖模直徑在2-6mm的范圍內選擇，可以選擇單沖頭模具也可以選擇多沖頭模具。

4)包隔離層、緩釋層和薄膜衣層：可以采用高效微孔包衣機或流化床包衣，優選高效微孔包衣機包衣。

5)填充膠囊：填充緩釋微片制成膠囊劑時可以采用單工位微片填充機，也可以選擇多工位微片填充機。

本發明的技術優勢包括以下幾個方面：

1)微片型緩釋膠囊的單個微片的直徑基本一致，片重差異可以控制相對較小的范圍內，微片之間的緩釋層厚度差異較小，釋放均一性良好，明顯優于緩釋微丸，有利于降低患者服用后體內的變異和個體差異，減少不良反應發生率。

2)微片的生產過程連續化程度較好，相對擠出滾圓工藝，不需要多次重復擠出、滾圓的過程。

3)采用微孔高效包衣機包隔離層、緩釋層、薄膜衣時具有較高的包衣效率，可以縮短生產時間，降低能耗和生產成本。

具體實施方式