[發(fā)明專利]一種含有兩親性聚合物的血管瘤凝膠及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910962059.1
• 申請日: 2019-10-11
• 公開（公告）號: CN110755367B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發(fā)明（設計）人: 狄奇;牛振喜;胡靖;劉景;陳志平
• 申請（專利權(quán)）人: 首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/34;A61K31/138;A61K31/5377;A61P35/00;C08F226/10;C08F222/16
• 代理公司: 河南豫龍律師事務所 41177
• 代理人: 高繼秀

本發(fā)明提供一種含有兩親性聚合物的血管瘤凝膠及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術領域。本發(fā)明提供一種含有兩親性聚合物的血管瘤凝膠，由普萘洛爾或馬來酸噻嗎洛爾、NVP?馬來酸二十二烷醇單酯共聚物、吐溫?80、十二烷基硫酸鈉、丙二醇、硅油、凡士林、三氯叔丁醇和純化水組成；該血管瘤凝膠具備制備簡單，使用方便，起效快，作用時間長，治療效果顯著等特點，NVP?馬來酸二十二烷醇單酯共聚物增加了藥物的作用時間，提高了藥物的生物相容性，具備緩控釋的優(yōu)點，減少了經(jīng)皮促進劑的使用；本發(fā)明血管瘤凝膠適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，用于治療嬰幼兒血管瘤。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑技術領域，具體涉及一種含有兩親性聚合物的血管瘤凝膠及其制備方法。

背景技術

血管瘤(Infantile Henangiomas，IH)是由血管組織構(gòu)成的先天性良性腫瘤，在嬰幼兒時期最為常見，1歲以下兒童中發(fā)病率高達10％，早產(chǎn)兒中可達30％，該病的病程分為增殖期、消退期和消退完成期，一般1歲以內(nèi)為增殖期，隨后會逐漸過渡至消退期，消退的瘤體組織以脂肪和纖維組織代之，瘤體表面皮膚松弛或形成瘢痕。雖然85％-90％的IH在7-10歲時可自發(fā)消退，但一些嚴重的血管瘤會永久存在，甚至影響到嬰幼兒的呼吸和視力以及壓迫相鄰的重要器。并且，在瘤體增生期內(nèi)部分病灶可快速增長，引起潰瘍、出血、瘤體部位相關功能障礙，這不僅給患兒家長帶來較大的精神負擔，還對患兒帶來不可預知的心理陰影，因此，大部分患兒家長都迫切希望積極治療。目前治療IH的方法主要包括：手術切除、冷凍治療、介入放射治療、激光治療、注射治療、外用藥物治療和口服藥物治療等，雖然IH的治療方法眾多，但是均存在一些不足之處和不良反應。

自2008年首次報道口服β受體阻滯劑普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤療效顯著后，為IH的治療提供了新的途徑，隨后大量的臨床研究證實普萘洛爾對眼部、唇部、耳部、頭部等部位的血管瘤有著起效快，療效好等優(yōu)點，但是口服普萘洛爾治療血管瘤存在周期長，減慢心率、降低血壓等不良反應，且肝臟首關效應明顯導致生物利用度低；2010年同樣為β受體阻滯劑的馬來酸噻嗎洛爾(Timolol Maleate，TM)滴眼液被報導可外用治療淺表型嬰幼兒血管瘤且療效顯著，不良反應少，安全性高，操作簡單，但同時存在溶液易揮發(fā)、發(fā)作時間短，應用于口周眼周病灶時，易流入口內(nèi)眼內(nèi)，而引起潛在的全身不良反應等不足之處。為減少該類治療方法中的缺點，將其制備成藥物凝膠采用局部用藥的方式是一個良好的解決途徑，凝膠劑作為經(jīng)皮給藥劑具備制備簡單，使用方便，起效快，作用時間長等優(yōu)點。

中國專利CN102871956B和CN106727278B分別公開了用于治療血管瘤凝膠的普萘洛爾凝膠和馬來酸噻嗎洛爾凝膠及其制備方法，但是該類制劑均含有氮酮類的經(jīng)皮促滲劑，會造成血藥濃度過高，進而引起全身性不良反應，不利于嬰幼兒患者使用。

兩親性聚合物一般是指相對分子量在數(shù)千以上，具有表面活性功能的高分子化合物，既含親水基又含親油基，通過無規(guī)、嵌段和接枝3種方式排列，在水溶液中能形成具有球形內(nèi)核—外殼。內(nèi)核可以作為疏水性藥物的容器，將藥物增溶在核心，降低毒副作用，外殼可對藥物起保護作用，提高藥物的穩(wěn)定性，并且達到緩釋作用，同時通過對膠束的表面修飾可以達到靶向作用。聚乙稀基吡咯烷酮(PVP)具有優(yōu)異的溶解性、低毒性、成膜性、化學穩(wěn)定性、生理惰性、粘接能力等特點廣泛用于醫(yī)藥衛(wèi)生、化妝品、食品等領域。正二十二烷醇具有很多特殊性質(zhì)，它不僅具有廣譜的抗病毒藥理作用，還有良好的生物降解能力和優(yōu)異的熱穩(wěn)定性等特殊性能而被廣泛應用于制藥領域。

本發(fā)明用兩親性聚合物與普萘洛爾或馬來酸噻嗎洛爾結(jié)合制備成藥物凝膠，有望克服使用經(jīng)皮促進劑的不足之處，增加藥物的作用時間，提高治療效果，增強藥物的安全性，降低藥物毒性，實現(xiàn)對藥物的緩釋功能。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供了一種嬰幼兒血管瘤凝膠及其制備方法，將兩親性NVP-馬來酸二十二烷醇單酯共聚物分別與普萘洛爾或馬來酸噻嗎洛爾結(jié)合制備成藥物凝膠，可有效解決使用經(jīng)皮促進劑的不足，增加藥物作用時間，提高治療效果，增強藥物的安全性。