[發明專利]JMJD3抑制劑GSK-J1 HCL在制備治療心肌纖維化藥物中的用途

在審

• 申請號: 201910955930.5
• 申請日: 2019-10-09
• 公開（公告）號: CN112641790A
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發明（設計）人: 劉新華;朱依諄;龍芬
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61P9/04;A61P9/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬制藥領域，涉及化合物GSK?J1 HCL在制藥中的新用途，具體涉及組蛋白去甲基酶JMJD3抑制劑GSK?J1 HCL在制備治療心肌纖維化藥物中的用途。本發明通過建立的小鼠左冠狀動脈結扎手術引起的心肌纖維化模型和Ang II誘導NRCFs的體外心肌纖維化模型實驗，結果表明GSK?J1 HCL通過抑制JMJD3的表達降低膠原含量，減少纖維化相關蛋白的表達對心肌纖維化起到調控作用。所述化合物GSK?J1 HCL(C22H23N5O2.HCL)及其相關抑制劑可用于制備防治心肌纖維化疾病的藥物。

技術領域

本發明屬制藥領域，涉及化合物GSK-J1 HCL在制藥中的新用途，具體涉及組蛋白去甲基酶JMJD3抑制劑GSK-J1 HCL在制備治療心肌纖維化藥物中的用途。

背景技術

現有技術公開了心肌梗死(myocardial infarction，MI)是因冠狀動脈血供急劇減少或中斷，使相應的心肌嚴重而持久的缺血而導致的心肌壞死，可導致心室重構，并可逐步進展為心力衰竭，嚴重威脅人類的健康和生命。研究顯示，心肌纖維化(myocardialfibrosis，MF)是多種心臟疾病發展到一定階段的共同病理改變，是最具特征性的結構改變之一，為MI后心室重構的主要表現之一，可促進心肌收縮和舒張功能失調；還有研究顯示，心肌成纖維細胞(cardiac fibroblasts，CFs)的長期激活，即增強的膠原含量、肌成纖維細胞分化和伴隨的細胞外基質分泌，可導致心肌纖維化。

化合物GSK-J1 HCL是有效的組蛋白甲基轉移酶JMJD3抑制劑，在腫瘤和炎癥方面的研究居多；在有關病理過程中，JMJD3所介導的H3K27位點的甲基化修飾的去除能對疾病發生發展過程中基因表達的活躍狀態進行調控，有關實驗結果也揭示GSK-J1 HCL通過抑制JMJD3參與膠原沉積改善，對心肌纖維化效應進行調控，迄今為止，尚未見化合物GSK-J1HCL對心肌纖維化治療作用的相關報道。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供涉及化合物GSK-J1 HCL在制藥中的新用途，具體涉及組蛋白去甲基酶JMJD3抑制劑GSK-J1 HCL在制備治療心肌纖維化藥物中的用途。

發明內容

本發明的目的是基于現有技術的現狀，提供涉及化合物GSK-J1 HCL在制藥中的新用途，具體涉及組蛋白去甲基酶JMJD3抑制劑GSK-J1 HCL在制備治療心肌纖維化藥物中的用途。

本發明提供了化合物GSK-J1 HCL在心血管方面的新藥理作用和用途，尤其涉及GSK-J1 HCL可用于制備治療心肌纖維化的藥物中的應用。

本發明所述的GSK J1的分子式為:C22H23N5O2.HCL。

本發明通過建立的小鼠左冠狀動脈結扎手術引起的心肌纖維化模型和Ang II誘導NRCFs的體外心肌纖維化模型實驗，結果表明GSK-J1 HCL通過抑制JMJD3的表達降低膠原含量，減少纖維化相關蛋白的表達對心肌纖維化起到調控作用。所述化合物GSK-J1 HCL(C22H23N5O2.HCL)及其相關抑制劑可用于制備防治心肌纖維化疾病的藥物。

更具體的，

本發明采用C57BL/6J對建立的小鼠左冠狀動脈前降支的心肌梗死模型進行試驗研究，心臟超聲檢測心功能參數；western-blotting法檢測GSK J1對心肌膠原(collagen)和效應蛋白結締組織生長因子(CTGF)蛋白及纖維連接蛋白(FN)表達水平的影響；HE染色法檢測GSK J1對心臟梗死區及梗死邊緣區形態學的影響；Masson染色法檢測對梗死區及梗死邊緣區膠原含量的影響；結果顯示，GSK-J1 HCL能顯著提高射血分數(EF％)和左室短軸縮短率(FS％)的值，減少心肌纖維化面積，并有效抑制collagen，CTGF和FN的蛋白表達水平。