[發明專利]一組四氫吲哚并喹唑啉類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201910948669.6
• 申請日: 2019-10-08
• 公開（公告）號: CN110790762B
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發明（設計）人: 司書毅;許艷妮;王瀟;羅金雀;李永臻;劉超;姜新海;李依寧;韓小婉;李妍;陳明華;張晶;甄心
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;C07D471/22;C07D498/14;A61K31/4985;A61K31/5365;A61P29/00;A61P9/00;A61P9/10;A61P3/06
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明涉及一組四氫吲哚并喹唑啉類化合物及其應用，所述四氫吲哚并喹唑啉類化合物結構如通式(Ⅰ)所示：其應用為：(1)制備治療心腦血管疾病的藥物；(2)制備提高AMPK、ABCA1、SR?BI的表達的制劑；(3)制備激活核受體NR活性、抑制NLRP3的活性、IL?1β的活性、NF?κB的活性和MAPKs的活性的制劑；(4)制備促進細胞膽固醇外流的制劑；(5)制備抗炎癥的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥生物技術領域，具體的，涉及一組四氫吲哚并喹唑啉類化合物及其應用。

背景技術

動脈粥樣硬化是一種以脂質沉積和炎癥反應為特征的慢性疾病，而血管壁的炎癥是動脈粥樣硬化發展 的重要原因(Libby,P.,et al.,Inflammation inatherosclerosis.Nature,2002.420:868-874.)。動脈粥樣硬化過程 中炎癥介質的一個重要基礎是斑塊中脂質的修飾和沉積(Xu,S.,et al.,Targeting epigenetics and non-coding RNAs in atherosclerosis:from mechanisms to therapeutics.Pharmacologytherapeutics,2019.196:15-43.)。早 期的抗動脈粥樣硬化藥物的研究以調脂為主要特征，他汀類藥物是典型的代表。他汀類藥物雖然可以有效 地降低膽固醇，但是該類藥物對心血管事件發生的干預有效率僅為30％-40％，且肝腎毒性較大，同時伴有 對橫紋肌的損傷，因此動脈粥樣硬化導致的心血管疾病治療效果的提升還需要發現新作用機制的藥物。

目前研究表明，NLRP3(含有3個NLR家族的pyrin結構域)炎性小體促進炎癥反應與動脈粥樣硬化 的發病機制密切相關，其為靶向抑制NLRP3和血管炎癥提供了新的治療方法。NLRP3是一種蛋白質復合 物，是天然免疫系統重要的組成部分，它能夠識別與多種病原體相關的分子模式，并且在動脈粥樣硬化的 發病機制方面獲得了人們大量的研究關注(Guo,H.,et al.,Inflammasomes:mechanism of action,role in disease,andtherapeutics.Nature medicine,2015.21(7):677-687.)。在人體中，NLRP3炎性小體的刺激和隨后 的白細胞介素-1β(IL-1β)釋放與冠狀動脈疾病的風險密切相關(ParamelVarghese,G.,et al.,NLRP3 Inflammasome Expression and Activation in HumanAtherosclerosis.Journal of the American Heart Association, 2016.5(5))。單克隆中和抗體對IL-1β的抑制減緩了ApoE^-/-小鼠的動脈粥樣硬化，而IL-1β水平的升高則 加速了小鼠和人的動脈粥樣硬化形成(Olofsson,P.S.,et al.,A functional interleukin-1receptor antagonist polymorphism influences atherosclerosis development.Theinterleukin-1beta:interleukin-1receptor antagonist balance inatherosclerosis.Circulation journal:official journal of the JapaneseCirculation Society,2009.73(8): 1531-1536.)。NLRP3炎性小體的異常激活以及由此引起的IL-1β和IL-18水平的升高將促進泡沫細胞的形 成和斑塊發展(Duewell,P.,et al.,NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated bycholesterol crystals.Nature,2010.464(7293):1357-1361)。諾華開發的康納單抗在其Ⅲ期臨床研究時的結果表 明，中和IL-1β可以降低患者心血管事件的復發率(Ridker,P.M.,et al.,Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascularevent reduction following treatment with canakinumab:a secondary analysisfrom the CANTOS randomised controlled trial.Lancet,2018.391(10118):319-328.)，NLRP3/IL-1β的激活參與血管炎 癥并促進動脈粥樣硬化的發生。這些結果意味著抑制IL-1β或抑制NLRP3可以延緩動脈粥樣硬化的發展。 目前已經發現幾種分子和細胞事件能夠觸發NLRP3炎性小體的激活，NF-κB是促進各種炎癥基因表達上 調且參與炎癥的關鍵轉錄因子之一，它能通過誘導NLRP3和IL-1β的轉錄促進NLRP3炎性體途徑(Qiao, Y.,et al.,TLR-induced NF-kappaB activation regulates NLRP3 expression in murinemacrophages.FEBS letters, 2012.586:1022-1026)。除了轉錄因子NF-κB之外，MAPK(p38，ERK和JNK)信號傳導途徑也是NLRP3 炎性小體激活的上游信號，MAPK還可以調節IL-1β和促炎因子的表達(Quintans,J.S.S.,et al., Monoterpenes modulating cytokines-Areview.Food and chemical toxicology,2019.123,233-257)。此外，炎癥 還有可能發展為包括癌癥在內的其他疾病，因此該化合物也可能在其他方面有應用。