[發明專利]甲酰胺晶體

在審

• 申請號: 201910945108.0
• 申請日: 2019-09-30
• 公開（公告）號: CN110885308A
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 劉培巖;左保燕;馬建佳;陶秀梅;陳鵬
• 申請（專利權）人: 北京諾康達醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;A61K31/404;A61P3/10;A61P25/02
• 代理公司: 北京力量專利代理事務所(特殊普通合伙) 11504
• 代理人: 姚遠方

1.式I化合物1-(2,4-二氯芐基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的晶型C為無水晶型，其通過由Cu-Ka放射線輻射得到的粉末X-射線衍射圖譜來表征，該圖譜包括2θ:7.66,8.27,9.06,13.27,14.34,14.88,15.34,16.57,16.80,21.05,22.21,22.61,23.09,28.77和29.10°位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2°的誤差幅度。

2.根據權利要求1所述的1-(2,4-二氯芐基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺晶型C，通過TGA/DSC來表征，在該熱分析中，晶型C表現出在179.5℃(起始溫度)處有一個吸熱峰。其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。

3.一種權利要求1所述晶型的制備方法，其特征在于，所述方法包括將A晶型或其他晶型的化合物MCS-01在有機溶劑中，控溫析晶2～48h，過濾，干燥，得到化合物MCS-01的晶型C。

4.根據權利要求3所述的化合物MCS-01晶型C的制備方法，其特征在于有機溶劑包括醇類、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙酮、甲基異丁酮、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、2甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲苯、正庚烷中的任意一種或其混合溶劑，或有機溶劑與水的混合溶劑，優選乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、正庚烷中的任意一種或其混合溶劑，或與水的混合溶劑，尤其優選甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、水中的任一種溶劑或其混合溶劑。

5.根據權利要求4所述的化合物MCS-01晶型C的制備方法，其特征在于任意一種溶劑或其混合溶劑的量按照A晶型或其他晶型的化合物MCS-01重量的10～200倍為標準，優選20～100倍。

6.根據權利要求4所述的化合物MCS-01晶型C的制備方法，其特征在于任意一種混合溶劑比例為49/1～1/19，優選19/1～1/9。

7.根據權利要求4所述的化合物MCS-01晶型C的制備方法，其特征在于控溫溫度為-20～50℃，優選-10～30℃。

8.根據權利要求4所述的化合物MCS-01晶型C的制備方法，其特征在于攪拌時間為2～48h，優選16～24h。

9.根據權利要求4所述的化合物MCS-01晶型C的制備方法，其特征在于干燥溫度為10～80℃，優選40～60℃。

10.根據權利要求1或2所述的1-(2,4-二氯芐基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺多晶型物在制備用于肥大細胞穩定劑的藥物的用途。

11.根據權利要求1或2所述的1-(2,4-二氯芐基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺多晶型物在制備用于治療與肥大細胞相關的各種疾病、紊亂或病癥的藥物的用途。

12.根據權利要求1或2所述的1-(2,4-二氯芐基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺多晶型物用作肥大細胞穩定劑的藥物可用于包括但不限于延遲外周糖尿病神經病變(PN)的發作、逆轉或降低有需要的個體獲得外周糖尿病神經病變的風險，還可以用于延遲患有糖尿病的個體的傷口的發作、降低其發展的風險或加速其愈合。

13.根據權利要求1或2中任一項所述的1-(2,4-二氯芐基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺多晶型物用于制備預防患有糖尿病的個體中基質金屬肽酶9(MMP-9)增加，加速足部潰瘍愈合的藥物。

14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1或2所述的晶型以及一種以上藥學上可接受的賦形劑。