[發明專利]一種以透明質酸修飾氟化石墨烯為載體的金絲桃素納米復合材料的制備方法

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• 申請號: 201910929621.0
• 申請日: 2019-09-27
• 公開（公告）號: CN110585442A
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發明（設計）人: 王秉;徐城鋒;陳碧玲;曹澳;彭志勤;萬軍民
• 申請（專利權）人: 浙江理工大學
• 主分類號: A61K47/59
• 分類號: A61K47/59;A61K47/61;A61K31/122;A61K41/00;A61P35/00;C01B32/184
• 代理公司: 33304 杭州永航聯科專利代理有限公司
• 代理人: 侯蘭玉

本發明涉及醫用材料領域，公開了一種以透明質酸修飾氟化石墨烯為載體的金絲桃素納米復合材料的制備方法，本發明先通過氧化石墨烯分散液和氟化氫的水熱反應合成氟化石墨烯，并對其進行提純；然后通過PEI將透明質酸修飾在經過1?乙基?(3?二甲氨基丙基)碳化二亞胺、氮一羥基琥珀酰亞胺活化過的氟化石墨烯上，得到透明質酸?氟化石墨烯；最后通過透明質酸?氟化石墨烯和金絲桃素、1?乙基?(3?二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和4?二甲氨基吡啶反應過夜得到目標產物。該方法所得納米復合材料可實現靶向治療，腫瘤熱療和化療的協同效應，增加聚合物納米材料的穩定性，可用于癌細胞治療。

技術領域

本發明涉及醫用材料領域，尤其涉及一種以透明質酸修飾氟化石墨烯為載體的金絲桃素納米復合材料的制備方法。

背景技術

氟化石墨烯自從2010年由Geim課題組第一次成功制備后，就作為石墨烯的新型衍生物，被人們廣泛關注，它與其類似，仍然具有良好的力學性能，同時其基礎上引入了氟原子，從而獲得了很多獨特而優異的性能。它擁有著優秀的電子、光學和機械性能，同時還有降低界面能的作用，以及很好的熱穩定性以及抗氧化性。這讓氟化石墨烯主要的研究熱點在光學、電子學和理論計算等領域。

氟化石墨烯不僅繼承了石墨烯材料的優異性能，而且具有其他碳材料所不具備的顯著優勢(如：穩定的順磁性，穩定的光致發光，氟在醫學上特殊的功效)，具有作為新型腫瘤藥物的載體的潛在價值。但其疏水性導致的生物相容性差，苛刻的制備條件以及繁瑣的合成步驟等因素嚴重限制了氟化石墨烯在生物領域的應用。

一直以來，金絲桃素多被用于治療皮膚創傷、病毒感染和抗抑郁等方面，但近幾年來，金絲桃素在抗腫瘤靶向與治療、光學診斷中的研究頗多。研究發現，金絲桃素不僅是一種天然的光敏劑，經光激活可產生單線態氧，可以用來治療多種癌癥，最新發現可用于治療如膀胱癌、前列腺癌、垂體瘤、卵巢癌等。

透明質酸(HA)作為一種高效的腫瘤靶向遞送載體引起了人們的廣泛關注。HA的優越性主要體現在其具備良好的生物相容性、生物可降解性和特殊的CD44受體結合能力。

但是在現有技術中尚無將上述多種材料進行有效結合的報道，因此探究如何將氟化石墨烯和金絲桃素、透明質酸有效結合起來應用于生物領域具有重要意義。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種以透明質酸修飾氟化石墨烯為載體的金絲桃素納米復合材料的制備方法，本發明首先通過氧化石墨烯分散液和氟化氫的水熱反應合成氟化石墨烯，并對其進行提純；然后通過PEI將透明質酸修飾在經過1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺、氮-羥基琥珀酰亞胺活化過的氟化石墨烯上，得到透明質酸-氟化石墨烯；最后通過透明質酸-氟化石墨烯和金絲桃素、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶反應過夜得到目標產物。該方法所得納米復合材料可實現靶向治療，腫瘤熱療和化療的協同效應，增加聚合物納米材料的穩定性，可用于癌細胞治療；同時該方法不會在后期的實驗過程中對細胞產生顯著影響，實驗操作過程簡單、無毒、無害、綠色環保。

本發明的具體技術方案為：一種以透明質酸修飾氟化石墨烯為載體的金絲桃素納米復合材料的制備方法，包括以下步驟：

1)通過超聲處理將40～60mL濃度為1-3mg/mL的氧化石墨烯分散液和0.5～0.75mL濃度為35-45wt％的氫氟酸混合1～2min，得到混合液，備用。

2)將步驟1)所得混合液轉移到聚四氟乙烯內襯高壓釜中，并在180～200℃下保持30～40h，而后待聚四氟乙烯內襯高壓釜自然冷卻至室溫，備用。

在步驟2)中，采用氟化反應釜對氧化石墨烯進行改性，得到氟化石墨烯，自帶熒光效果，光熱效應顯著增強。

3)使用微孔膜過濾步驟2)所得產物，經過反復洗滌，離心過濾使溶液最終呈中性，然后經冷凍干燥得到氟化石墨烯，備用。