[發明專利]液相分離測定馬來酸氯苯那敏中間體及其有關物質的方法

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• 申請號: 201910892740.3
• 申請日: 2019-09-20
• 公開（公告）號: CN112540128A
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發明（設計）人: 陳曉宇;劉秋葉;王宇杰
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06;G01N30/34;G01N30/74
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本發明屬分析化學領域，本發明公開了一種用液相色譜法分離測定馬來酸氯苯那敏中間體及其有關物質的方法，該方法以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以一定比例的緩沖鹽溶液?有機相為流動相，可以定量測定馬來酸氯苯那敏中間體及其有關物質的含量，從而有效控制馬來酸氯苯那敏的質量，減少副反應的發生，從而保證馬來酸氯苯那敏終產品的質量可控。本發明方法專屬性強，準確度高，操作簡便。

技術領域

本發明屬于分析化學領域，具體涉及液相色譜法分離測定馬來酸氯苯那敏中間體及其有關物質的方法。

背景技術

馬來酸氯苯那敏有較強的競爭性阻斷變態反應靶細胞上組胺H1受體的作用，通過對H1受體的拮抗起到抗過敏作用。主要用于鼻炎、皮膚黏膜過敏及緩解流淚、打噴嚏、流涕等感冒癥狀。馬來酸氯苯那敏英文名稱為Chloropheniramine maleate，化學名稱為N,N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽；馬來酸氯苯那敏中間體化學名稱為2-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)-2-(pyridin-2-yl)butanenitrile，分子式C₁₇H₁₈ClN₃，馬來酸氯苯那敏中間體結構式為：

在合成馬來酸氯苯那敏的過程中，需要控制一些重要中間體的純度，以減少副反應的發生和雜質的生成，從而提高終產品的收率和純度。對于馬來酸氯苯那敏中間體的質量控制，主要控制的有關物質有3個，分別是：有關物質1：2-(4-chlorophenyl)acetonitrile；有關物質2：2-chloropyridine；有關物質3：2-(4-chlorophenyl)-2-(pyridin-2-yl)acetonitrile；結構式分別為：

馬來酸氯苯那敏中間體中的雜質去除不完全，將會引起后續反應中副反應的發生和雜質的生成，最終影響藥物純度和質量。因此，實現馬來酸氯苯那敏中間體及其有關物質的分離測定，在馬來酸氯苯那敏的生產及其質量控制方面具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種分析馬來酸氯苯那敏中間體及其有關物質的方法，從而實現馬來酸氯苯那敏中間體與其有關物質的分離和測定，保證馬來酸氯苯那敏中間體的純度，實現馬來酸氯苯那敏的質量可控。

本發明所述的用液相色譜法分析馬來酸氯苯那敏中間體及其有關物質的方法，是采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以一定比例的緩沖鹽溶液-有機相為流動相。

上述所說的以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱選自Inertsil、Alltima、Phenomene等品牌。

上述所說的有機相選自以下化合物：乙腈、甲醇、異丙醇、四氫呋喃等，優選乙腈。

上述所說的方法，其流動相緩沖鹽溶液-有機相采用梯度洗脫。

上述所說的方法中，緩沖鹽溶液中包含的緩沖鹽選自高氯酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽等，優選高氯酸鹽；其中緩沖鹽溶液的濃度為0.02mol/L。

本發明所述的分離測定方法，可按照以下方法實現：

1) 取馬來酸氯苯那敏中間體及其有關物質適量，用乙腈溶解樣品，配制成每1mL含馬來酸氯苯那敏中間體及其有關物質0.1～1.5mg的溶液；

2）設置流動相流速為1.0～2.0mL/min，檢測波長為205～250nm；

3）取1）的樣品溶液10～50μL，注入液相色譜儀，完成馬來酸氯苯那敏中間體及其有關物質的分離測定；其中：

高效液相色譜儀的型號，無特別要求，本發明采用的色譜儀為島津：

LC-20AT泵，SPD-M20A檢測器，SIL-20AC自動進樣器，CBM-20A控制器，CTO-10ASVP柱溫箱，LC solution工作站

色譜柱：Inertsil（C18，250×4.6 mm，5μm）