[發(fā)明專(zhuān)利]7-酰胺基取代的苯并噻吩類(lèi)化合物及其在治療糖尿病中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910877820.1
• 申請(qǐng)日: 2019-09-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110483489A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-11-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王廣忠
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 王廣忠
• 主分類(lèi)號(hào): C07D409/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D409/12;C07D333/54;A61P3/10
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了如式I所示的7?酰胺基取代的苯并噻吩類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通過(guò)所述化合物對(duì)SGLT?II抑制活性的測(cè)定、尿糖排出試驗(yàn)及葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述化合物體內(nèi)外均有優(yōu)異的降糖作用，能夠通過(guò)排出尿糖方式快速降低血糖。通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)及hERG抑制試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述化合物1藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)良好，口服半衰期大于4h，生物利用度大于50％，無(wú)心臟毒性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及7-酰胺基取代的苯并噻吩類(lèi)化合物及其在治療糖尿病中的用途。

背景技術(shù)

糖尿病是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病，是由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用引起的一組代謝異常綜合癥。它是因?yàn)橐葝u素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，從而造成了人體對(duì)糖的代謝發(fā)生紊亂，甚至對(duì)脂肪、蛋白質(zhì)的代謝也受到影響的一種代謝性疾病。全世界每年有大量的患者死于糖尿病及其并發(fā)癥，預(yù)計(jì)到2025年，全球糖尿病患病人數(shù)將增加至3.8億，或達(dá)到成年人口總數(shù)的7.9％；到2030年，全球糖尿病患者人數(shù)將會(huì)上升到4.38億，嚴(yán)重危害著人類(lèi)的健康。目前雖然有多種可用的抗糖尿病藥物，但是在許多情況下，高血糖的癥狀仍不能得到有效控制，而且還伴有很多副作用。因此，開(kāi)發(fā)出一類(lèi)新的作用機(jī)制的抗糖尿病藥物是迫切需要的。近年來(lái)，研究者們發(fā)現(xiàn)了一種控制血糖的新的作用機(jī)制，即通過(guò)抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT-II)的活性，從而抑制腎小球?qū)⑵咸烟侵匚栈匮?，?lái)達(dá)到降低血糖的目的。大量的動(dòng)物和人類(lèi)實(shí)驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，抑制SGLT-II轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在降低II-型糖尿病患者血漿葡萄糖濃度上是一種有效的方式。SGLT-II抑制劑通過(guò)增加葡萄糖排泄以及減少肝糖原異生從而降低血糖；血糖下降可減輕高糖對(duì)胰島β-細(xì)胞的毒性作用而可能具有潛在的胰島素β-細(xì)胞功能保護(hù)作用；體內(nèi)每克葡萄糖隨尿液排出損失約4千卡的能量，尿糖排泄造成的能量損失可導(dǎo)致體重減輕、改善肝臟和外周組織的胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)。且SGLT-II抑制劑僅作用于腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、不會(huì)刺激胰島素分泌，所以降低了低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；良好的血糖控制可改善腎小球高濾過(guò)狀態(tài)而減少糖尿病腎病的發(fā)生。

本發(fā)明提到的7-酰胺基取代的苯并噻吩類(lèi)化合物在通過(guò)抑制SGLT-II治療糖尿病方面的研究目前尚無(wú)報(bào)道，為II-型糖尿病藥物的研發(fā)提供了一種新的方向。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種7-酰胺基取代的苯并噻吩類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所示：

其中4-吡啶基、苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲酸甲酯基苯基、4-甲酸乙酯基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲氧基苯基、2-甲酸甲酯基苯基、2-甲酸乙酯基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-甲酸甲酯基苯基、3-甲酸乙酯基苯基、3-三氟甲基苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-萘基。

進(jìn)一步地，所述7-酰胺基取代的苯并噻吩類(lèi)化合物式I藥學(xué)上可接受的鹽。

進(jìn)一步地，所述7-酰胺基取代的苯并噻吩類(lèi)化合物式I選自化合物1-29，結(jié)構(gòu)如下所示：

本發(fā)明還提供了所述7-酰胺基取代的苯并噻吩類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，具體步驟如下：噻吩-3-甲醛(式II)與富馬酸腈在三乙基磷作用下加熱反應(yīng)得到中間體1；所得到的中間體1在三氟化硼乙醚的作用下環(huán)合得到中間體2；所得到的中間體2與芳酰氯在三甲胺催化發(fā)生縮合反應(yīng)得到中間體3；中間體3氫氧化鋰作用下，氰基水解成羧酸，得到中間體4；中間體4與甲胺水溶液在縮合試劑的作用下反應(yīng)，最終得到式I結(jié)構(gòu)產(chǎn)物，反應(yīng)過(guò)程如下：