[發(fā)明專利]樂伐替尼甲磺酸鹽的新晶型及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910863405.0
• 申請(qǐng)日: 2019-09-12
• 公開（公告）號(hào): CN110903239A
• 公開（公告）日: 2020-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳敏華;張炎鋒;張龍;黃春香;楊朝惠;張曉宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州科睿思制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/22
• 分類號(hào): C07D215/22;C07C303/32;C07C309/04;A61K31/47;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及樂伐替尼甲磺酸鹽的新晶型及其制備方法。本發(fā)明提供的甲磺酸鹽新晶型且穩(wěn)定性好，工藝提純效果顯著，制備方法簡(jiǎn)單，成本低廉，對(duì)未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及樂伐替尼甲磺酸鹽的新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

樂伐替尼是由日本衛(wèi)材公司研發(fā)的一種用于治療侵襲性、分化型甲狀腺癌的口服多受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)抑制劑，2015年2月13日獲得FDA批準(zhǔn)，2015年5月28日獲得EMA批準(zhǔn)，并且上市獲批的藥物中使用的是樂伐替尼甲磺酸鹽晶型C。樂伐替尼的化學(xué)名稱為：4-(3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。

已知固體化學(xué)藥物晶型不同，可造成其溶解度和穩(wěn)定性不同，從而影響藥物的吸收和生物利用度，并且會(huì)導(dǎo)致臨床藥效的差異。因此，藥物研發(fā)中進(jìn)行全面系統(tǒng)的多晶型篩選和鹽型篩選，選擇最適合開發(fā)的晶型或鹽型，是不可忽視的重要研究?jī)?nèi)容之一。

專利CN100569753C公開了甲磺酸鹽的晶型A、B、C、F、I，其中晶型I為醋酸合物結(jié)晶，晶型B在高濕或高溫條件下向晶型C轉(zhuǎn)化，晶型A的溶解度比晶型C差。專利WO2016184436A1公開了甲磺酸鹽晶型M，并公開了甲磺酸鹽晶型M在鋁塑袋封裝中放置在25℃/60％RH；40℃/75％RH；60℃/75％RH條件下穩(wěn)定性好，且在幾種生物介質(zhì)中溶解度高于專利CN100569753C中公開的甲磺酸鹽晶型C。經(jīng)本申請(qǐng)的發(fā)明人研究，晶型M的制備工藝難于控制，且不易提純。

本發(fā)明提供了甲磺酸鹽的新晶型，在溶解度、熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、溶出度、引濕性、生物有效性以及加工性能、提純作用等方面中的至少一方面上存在優(yōu)勢(shì)；特別是，晶型6的制備工藝簡(jiǎn)單可控，可在溶液中直接析晶得到，制備過程中無亞穩(wěn)晶型產(chǎn)生，無需對(duì)條件做特別的控制。

本發(fā)明制備的甲磺酸鹽的晶型6制備工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，對(duì)未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

根本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供式(I)化合物甲磺酸鹽的晶型6(以下稱作“晶型6”)。

一方面，使用Cu-Kα輻射，所述晶型6的X-射線粉末衍射在衍射角2θ為8.2°±0.2°、10.9°±0.2°、12.5°±0.2°處有特征峰。

進(jìn)一步地，所述晶型6的X-射線粉末衍射在衍射角2θ為13.5°±0.2°、14.9°±0.2°、25.3°±0.2°中的一處或多處有特征峰。

更進(jìn)一步地，所述晶型6的X-射線粉末衍射在衍射角2θ為13.5°±0.2°、14.9°±0.2°、25.3°±0.2°處有特征峰。

進(jìn)一步地，所述晶型6的X-射線粉末衍射在衍射角2θ為6.2°±0.2°、16.4°±0.2°、19.2°±0.2°中的一處或多處有特征峰。

更進(jìn)一步地，所述晶型6的X-射線粉末衍射在衍射角2θ為6.2°±0.2°、16.4°±0.2°、19.2°±0.2°處有特征峰。

另一方面，使用Cu-Kα輻射，所述晶型6的X-射線粉末衍射在衍射角2θ為6.2°±0.2°、8.2°±0.2°、10.9°±0.2°、12.5°±0.2°、13.5°±0.2°、14.9°±0.2°、16.4°±0.2°、19.2°±0.2°、25.3°±0.2°中的任意3處、或4處、或5處、或6處、或7處、或8處、或9處有特征峰。

非限制性地，在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，晶型6的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。