[發(fā)明專(zhuān)利]一種間苯三酚組合物及制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910832085.2
• 申請(qǐng)日: 2019-09-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112438948A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 倪靜文;李瑩;沈陳;孫云飛;童敬浩;徐喜玲
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南京恒生制藥有限公司;南京生命能科技開(kāi)發(fā)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K31/05;A61K47/12;A61P21/02
• 代理公司: 南京天華專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 傅婷婷;徐冬濤

本發(fā)明公開(kāi)了一種間苯三酚組合物及制備方法。一種間苯三酚組合物，是間苯三酚和1,3,5?三甲氧基苯的水溶液，其中間苯三酚的含量為9～11mg/ml，1,3,5?三甲氧基苯的含量為9～11μg/ml，含有三羥基苯甲酸異構(gòu)體(OH)₃C₆H₂COOH作為的穩(wěn)定劑。本發(fā)明提供的間苯三酚組合物穩(wěn)定性良好，除穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑，且未添加其他成分，減小了藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，其中穩(wěn)定劑減少了間苯三酚的氧化降解，有效改善了目前間苯三酚產(chǎn)品穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)。此外，本發(fā)明提供的間苯三酚組合物制備方法簡(jiǎn)單可行，工藝可控，工業(yè)化可操作性強(qiáng)，這為開(kāi)發(fā)間苯三酚注射液奠定了良好的基礎(chǔ)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種間苯三酚組合物及制備方法。

背景技術(shù)

間苯三酚是一種親肌性、非阿托品、非罌粟堿類(lèi)平滑肌解痙劑，廣泛應(yīng)用于治療由平滑肌痙攣引起的疾病，可直接作用于胃腸道、膽道及泌尿道平滑肌，解除平滑肌痙攣性疼痛，且解痙作用迅速，不具有任何阿托品樣不良反應(yīng)，患者耐受性極好，在歐美已應(yīng)用60余年，成為歐洲婦兒解痙治療的首選藥物。臨床上適用于消化系統(tǒng)和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛；急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛；婦科痙攣性疼痛等。

平滑肌痙攣引起的疼痛是臨床上最常見(jiàn)的急癥之一。上述疼痛可發(fā)生在平滑肌廣泛分布的泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等，常見(jiàn)如腎絞痛、膽絞痛、胃腸痙攣、婦科痙攣性疼痛等。臨床上用于緩解痙攣性疼痛的主要藥物：抗膽堿能藥物，中樞鎮(zhèn)痛藥。抗膽堿能藥物(如阿托品)有一定的療效，但患者口干、面紅、散瞳、頭暈、心悸、視物模糊及尿潴留等副作用顯著，尤其對(duì)易引起尿潴留、青光眼等老年患者，并不適宜。中樞鎮(zhèn)痛藥(如嗎啡、杜冷丁等)止痛效果顯著，但反復(fù)使用易成癮，且容易掩蓋某些需要手術(shù)治療的急性病癥，造成誤漏診，因此不作為首選藥物。

然而，間苯三酚因其結(jié)構(gòu)中含有三個(gè)酚羥基，導(dǎo)致其易被氧化、對(duì)光敏感，使含有其水溶液穩(wěn)定性相對(duì)較差，用EP間苯三酚有關(guān)物質(zhì)方法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其水溶液在放置過(guò)程中雜質(zhì)增長(zhǎng)明顯。

目前的文獻(xiàn)中，解決上述技術(shù)問(wèn)題的手段往往是在制劑中引入抗氧化劑或穩(wěn)定劑。比如專(zhuān)利CN104323986 A中引入抗氧化劑焦亞硫酸鈉和助溶劑丙二醇以增加間苯三酚水溶液的穩(wěn)定性，焦亞硫酸鈉酸性條件下可能電離而與主藥產(chǎn)生相互作用，有機(jī)溶劑丙二醇的中樞神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)較高，該處方下藥物的安全性有待研究；專(zhuān)利CN106539753A發(fā)現(xiàn)了山梨醇對(duì)間苯三酚水溶液的穩(wěn)定作用，但山梨醇存在對(duì)腎功能不全、心功能不全患者風(fēng)險(xiǎn)較高的局限；專(zhuān)利 CN104490799 A將間苯三酚、吐溫80、乳糖溶于注射用水，經(jīng)冷凍干燥制成復(fù)溶性較好的凍干制劑，該法中使用的吐溫80可能存在溶血風(fēng)險(xiǎn)，不建議用于靜脈注射藥物。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決間苯三酚注射液在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中易氧化降解的穩(wěn)定性問(wèn)題，本發(fā)明提供一種間苯三酚組合物及制備方法。

本發(fā)明提供了一種間苯三酚組合物，是間苯三酚和1,3,5-三甲氧基苯的水溶液，其中間苯三酚的含量為9～11mg/ml，1,3,5-三甲氧基苯的含量為9～11μg/ml，所述的組合物還含有三羥基苯甲酸異構(gòu)體(OH)₃C₆H₂COOH作為的穩(wěn)定劑。

所述的間苯三酚組合物優(yōu)選，穩(wěn)定劑選自2,3,4-三羥基苯甲酸、2,3,5-三羥基苯甲酸、2,3,6- 三羥基苯甲酸、2,4,6-三羥基苯甲酸、3,4,5-三羥基苯甲酸、2,4,5-三羥基苯甲酸中的至少一種，其含量為0.001～0.5mg/ml；穩(wěn)定劑進(jìn)一步優(yōu)選自2,3,4-三羥基苯甲酸、2,3,5-三羥基苯甲酸、2,3,6- 三羥基苯甲酸、2,4,6-三羥基苯甲酸、3,4,5-三羥基苯甲酸、2,4,5-三羥基苯甲酸中的至少一種，其含量為0.001～0.25mg/ml；穩(wěn)定劑更進(jìn)一步優(yōu)選為2,4,6-三羥基苯甲酸、3,4,5-三羥基苯甲酸中的一種或多種，含量為0.001～0.25mg/ml。